Alai

Introduktion

Osteomyelit är en av de vanligare invasiva bakterieinfektionerna hos barn. Studier från mitten av 2000-talet i USA tyder på att osteomyelit stod för minst 6 per 1000 sjukhusinläggningar med stigande incidens.1 Akut hematogen osteomyelit (AHO), den vanligaste formen av sjukdomen inom pediatrik, är ofta förknippad med behov av sjukhusvistelse och invasiva diagnostiska och kirurgiska ingrepp samt en långvarig kur av antimikrobiell behandling. Trots frekvensen och den potentiella morbiditeten i samband med denna infektion har det funnits en relativ brist på högkvalitativa data om hanteringen av denna sjukdom. Denna översikt syftar till att ge en evidensbaserad översikt över AHO hos barn med huvudfokus på den kliniska hanteringen, där de mest aktuella fynden från litteraturen samt riktlinjer för praxis införlivas.

Kliniska former av osteomyelit

Infektion kan utvecklas i ben genom tre primära mekanismer:2,3 1) direkt inokulering, 2) utbredning från angränsande fyndplatser och 3) som ett resultat av hematogen spridning. Direkt inokulationsosteomyelit uppstår oftast genom penetrerande trauma eller öppna frakturer; vid sådana infektioner isoleras ofta miljömikroorganismer utöver hudfloran.4 Osteomyelit kan också uppstå genom utbredning av infektion från platser som gränsar till eller är angränsande till ben. Denna form av osteomyelit är relativt ovanlig hos barn och förekommer oftast hos personer med betydande funktionshinder (t.ex, sacral osteomyelit vid quadriplegi och decubiti).3 AHO är den allra vanligaste formen av osteomyelit hos barn3,5 och drabbar oftast metafysen på långa ben.

Epidemiologi

Aho kan drabba alla åldersgrupper, men denna sjukdomsbild är vanligast hos barn i skolåldern, där den typiska åldern är 7-10 år.1,6 Pojkar kan vara oftare drabbade än flickor med en cirka 1,5-2 gånger högre frekvens som rapporterats i litteraturen, även om detta inte observeras konsekvent.1,6,7 Även om barn med vissa underliggande tillstånd (t.ex. hemoglobinopati) kan ha en ökad risk för AHO, saknar den stora majoriteten av patienterna större medicinska komorbiditeter.8

Patogenes av AHO

Den exakta patogenesen av AHO hos barn är inte helt klarlagd, men man tror i allmänhet att den är en följd av den unika anatomin hos växande ben i kombination med övergående bakteriemi. Enligt den allmänt accepterade patogenesemekanismen, som först föreslogs av Hobo och Trueta9,10 , bildar blodkärlen i de växande metafyserna hos barn snäva hårnålsslingor som skapar ett område med relativ vaskulär stasis/trögt flöde. Dessa områden i metafysen kan vara känsliga för mikrohematom eller mikrotrombi vid relativt små trubbiga trauman som i sin tur kan fungera som en nidus för infektion. Tillfällig bakteriemi kan då leda till att mikroorganismer deponeras i metafysen. Andra forskare har hävdat att terminala kapillärer i metafysen kommunicerar med varandra mellan områden med växande/reproducerande kondrocyter via anastomoser, vilket i sin tur bidrar till vaskulär engorgement/stasis.11,12 Oavsett den exakta mikroanatomin och patofysiologin är det replikationen av mikroorganismer i denna region som är ansvarig för sjukdomen i de flesta fall av AHO. Proliferationen av mikroorganismer i benet med abscessbildning kan i slutändan bryta igenom cortex vilket resulterar i en förhöjning av periosteum och en subperiostal abscess. Dessa abscesser kan i sin tur brista genom periost till de omgivande mjukvävnaderna eller till den intilliggande leden, särskilt när det gäller proximala lårbenet eller humerus som har intrakapsulära metafyser. Dessutom kan tillväxten av abscesser öka det intraossala trycket till den punkt där kärlförsörjningen äventyras, vilket leder till bennekros.

Hos unga spädbarn (vanligen <18 månader gamla) kan överbryggande kärl som korsar fysen möjliggöra en utbredning av infektionen till epifysen och sedan till ledspalten. Noterbart är att sammanhängande septisk artrit inte alltid uppstår som ett direkt resultat av utbredning från epifysen/metafysen, vilket antyds av förekomsten av detta fenomen även hos äldre barn.13

Kliniska manifestationer och fynd vid fysisk undersökning

AHO hos barn uppvisar typiskt sett någon kombination av feber, smärta, svullnad, erytem och värme i det berörda området. Patienterna har vanligen haft symtom i 6-8 dagar innan de presenteras, även om detta varierar med den mikrobiella etiologin.14,15 Patienterna rapporterar också ofta en historia av mindre trubbigt trauma mot det drabbade området. Även om AHO kan drabba alla delar av skelettet är de långa benen i de nedre extremiteterna bland de mest frekvent drabbade följt av bäckenet. I en studie från ett enda centrum var de vanligaste benen tibia, fibula, bäckenet och lårbenet i fallande ordning.6 De övre extremiteterna drabbas mer sällan, med infektion av överarmsbenet i 10-14 % och strålbenet eller ulna i cirka 5 % av fallen.6,16 När benen i de nedre extremiteterna är drabbade är det vanligt att barnen inte kan bära vikt eller att de kan ha en uttalad halt. Infektioner som involverar bäckenet kan vara mer subtila och är ofta förknippade med en fördröjd diagnos. Barn med osteomyelit i bäckenet kan ofta (men inte alltid) bära sin vikt i viss utsträckning, men kan uppvisa en vaggande gång när de försöker flytta sin vikt från det drabbade området. Infektion som involverar kotorna kan vara förknippad med ryggsmärta, punktömhet, begränsad böjning eller sträckning eller ibland förändring av ryggradskrökningen.

Svullnad, erytem, smärta och begränsad funktion i det infekterade området är ganska vanligt. Patienterna är ofta måttligt eller till och med kritiskt sjuka17 när de presenteras. Upp till 75 % av patienterna har feber vid intagningen.6 Man bör vara noga med att göra en så grundlig undersökning av muskuloskeletala system som barnets tillstånd och grad av oro tillåter; detta är viktigt eftersom 5-10 % av patienterna kan ha multifokal AHO.18 Dessutom har sammanhängande septisk artrit rapporterats i upp till 35 % av fallen.6 Viktigt är att infektioner orsakade av mindre virulenta organismer kan uppvisa mer subtila symtom och kan vara svårare att diagnostisera.

Allmän laboratorieutvärdering

Hematologiska undersökningar och mätning av inflammatoriska index är vanligt förekommande vid utvärdering av allvarlig infektion. Serumräkning av vita blodkroppar (WBC) kan vara normal hos barn med AHO; känsligheten för leukocytos för diagnos av AHO är endast cirka 35 %.19 En komplett blodstatus (CBC) kan dock vara till hjälp för att utvärdera andra orsaker till bensmärta, t.ex. leukemi, neuroblastom eller annan malignitet. Däremot är C-reaktivt protein (CRP) förhöjt hos upp till 98 % av barn med AHO och är, även om det är ospecifikt, ett mycket känsligt verktyg.19,20 Generellt sett är det tillrådligt att erhålla en CBC, CRP och erytrocytsedimentationshastighet (ESR) vid den första utvärderingen av alla patienter med misstänkt AHO.21

Mikrobiologiska diagnostiska studier

Ansträngningar för att fastställa den mikrobiologiska orsaken till AHO bör alltid göras. Identifiering av en patogen kan möjliggöra riktad antimikrobiell behandling och kan ge en känsla av avslut för patienternas familjer genom att ge ett ”namn” åt infektionen. Som ett minimum bör blododlingar med tillräcklig volym utföras på alla patienter med misstänkt AHO. Blododododlingar ger en patogen hos 20-46 % av patienterna.1,6,22 Odlingar av benexsudat, abscesser eller aspirat från angränsande leder eller samlingar av mjukvävnad ger patogener i 65-82 % av proverna;6,23 hos nästan hälften av dessa patienter är kirurgiska prover det enda sättet att få fram en mikrobiologisk diagnos.6 Återvinningen av vissa krävande organismer (t.ex. Kingella kingae) kan förbättras genom inokulering av ben- eller synovialvätskeprover i blododlingsflaskor och rekommenderas hos små barn (<5 år) eller när misstanke annars föreligger.24 Det bör noteras att anaeroba, svamp- och/eller mykobakteriekulturer från ben- eller ledprover har ett relativt lågt utbyte (1-3 %)22 vid pediatrisk AHO, men bör användas hos dem som har en historia av immunokompromiss, atypiska symtom, subakut/kronisk sjukdom,5,25 historia av penetrerande/öppna trauman4 och/eller misslyckad första linjens terapi.3 Om sådana prover erhålls bör man se till att de samlas in och bearbetas på ett korrekt sätt.25 Hos små barn som infekteras med patogener som också är kända som vanliga orsaker till hjärnhinneinflammation (t.ex. pneumokocker, grupp B-streptokocker eller Haemophilus influenzae) kan man överväga att utföra en lumbalpunktion för att erhålla en CSF-odling; hjärnhinneinflammation har beskrivits samtidigt, om än sällan, hos sådana patienter.26-28

Bortom de traditionella odlingsmetoderna har ett ökande intresse för molekylärdiagnostik för AHO utvecklats. Det finns ett antal multiplexa PCR-baserade paneler som hjälper till att identifiera viktiga AHO-patogener från antingen benexudat, purulenta samlingar eller synovialvätska; i vissa fall kan dessa studier identifiera utvalda antibiotikaresistensgener.29 Ett antal studier har visat att användningen av PCR-baserade tester ökar antalet identifieringar av K. kingae med 2-4 gånger.30,31 I en serie diagnostiserades 89 % av fallen av K. kingae-infektioner i muskuloskeletala system enbart med hjälp av molekylära metoder.31

Diagnostisk bilddiagnostik

Bilddiagnostiska studier genomförs ofta för att hjälpa till att säkra diagnosen av AHO. Röntgenbilder har dålig förmåga att identifiera AHO tidigt i sjukdomsförloppet, men de flesta experter fortsätter att rekommendera att de används för att utvärdera alternativa orsaker till smärta i muskuloskeletala system (t.ex. frakturer, bentumörer etc.).21 Magnetresonanstomografi (MRT) har blivit den gyllene standarden för bilddiagnostik av AHO och kan vara till hjälp för att lokalisera associerade purulenta ansamlingar. I en studie av S. aureus osteomyelit upptäckte MRT extraosseösa infektionsställen hos upp till 68 % av patienterna.32

Mikrobiell etiologi

En mikrobiologisk etiologi identifieras i 66-76 % av fallen av AHO.1,6 Den relativa frekvensen av återfynd av vanliga organismer i AHO sammanfattas i tabell 1. Även om AHO kan orsakas av en mängd olika mikroorganismer är den stora majoriteten av fallen ett resultat av S. aureus, som bidrar till cirka 60 % av alla AHO hos barn.6

Tabell 1 Relativ frekvens av identifiering av organismer vid akut hematogen osteomyelit hos barn

Den relativa andelen fall av stafylokock AHO som beror på meticillinresistent S. aureus (MRSA) förväntas variera beroende på den lokala prevalensen av MRSA i samhället. Fall orsakade av MRSA tenderar att vara förknippade med ett allvarligare förlopp med högre och mer långvarig feber, en större förhöjning av inflammatoriska markörer, stora purulenta samlingar, behov av flera kirurgiska ingrepp och förlängd vistelsetid.1,33-35 Dessa resultat styrs till stor del i Nordamerika av dominansen av pulsotypen USA300 bland samhällsförvärvad MRSA. Komplikationer i samband med USA300 S. aureus AHO inkluderar venösa tromboser, septisk emboli med/utan nekrotiserande pneumoni och patologiska frakturer.36,37 Det är osannolikt att de negativa resultaten i samband med MRSA AHO är ett resultat av meticillinresistens i sig, utan snarare av organismens övergripande genetiska bakgrund.38 Att stamtypen snarare än antibiotikaresistens påverkar utfallet stöds indirekt av observationsstudier som tyder på ett allvarligare kliniskt förlopp och följder av USA300 meticillinkänslig S. aureus (MSSA) jämfört med icke-USA300 MSSA.39 Viktigt är att S. aureus AHO som helhet oftare förknippas med förekomsten av subperiostala/intraosseösa abscesser och behovet av kirurgiskt ingrepp än osteomyelit på grund av andra etiologier, oavsett antibiotikakänslighet.1,6

Grupp A Streptokocker (S. pyogenes) rapporteras vanligen som den näst vanligaste isolerade organismen vid akuta muskuloskeletala infektioner hos barn och förekommer i 2-9 % av fallen.1,6,13 Invasiva S. pyogenes-infektioner är ofta förknippade med regional myosit som kan noteras på MRT eller CT. S. pyogenes förblir universellt mottagliga för β-laktamer som är de läkemedel som används i första hand. Vancomycin och klindamycin är rimliga substitut vid intolerans eller allergi mot β-laktamer. Isolat uppvisar särskilt in vitro-resistens mot trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX). Intressant nog hade patienter som behandlades med TMP-SMX i nyligen genomförda studier av hud- och mjukdelsinfektioner oavsett etiologi (inklusive S. pyogenes) liknande resultat som de som behandlades med alternativa medel.40,41 Det finns dock inga uppgifter om potentiell användning av TMP-SMX vid invasiv S. pyogenes-infektion.

Non-typhi Salmonella (NTS) spp. identifieras inte sällan hos barn med AHO, och står för cirka 5 % av fallen.1,6 Jämfört med de fall som orsakas av grampositiva patogener har barn med NTS oftare en historia av exponering för reptiler och/eller tidigare gastrointestinala symtom (tabell 2).42 Dessutom löper patienter med immunbrist, särskilt hemoglobinopatier, särskild risk för invasiv salmonellos; i fallserier av patienter med hemoglobinopatier med AHO återfinns Salmonella med minst lika hög frekvens som S. aureus och i vissa studier överstiger den vida frekvensen av S. aureus i denna population.43-46 Viktigt är att Salmonella AHO kan vara förknippat med långvarig feber, med en mediantid av feber efter sjukhusvistelse på 8,5 dagar i en studie42 .

Tabell 2 Patogener att beakta i unika populationer

K. kingae är en patogen som ofta har förknippats med osteoartikulära infektioner hos barn i småbarnsåldern. Även om den är vanligare förknippad med septisk artrit har denna patogen ofta identifierats även vid osteomyelit.47 I en israelisk studie av osteoartikulära infektioner hos barn <2 år var K. kingae den mest frekvent identifierade organismen.24 I en schweizisk studie stod K. kingae för 87 % av de bekräftade osteoartikulära infektionerna hos barn <4 år medan S. aureus orsakade 78 % hos äldre barn.48 K. kingae är ofta förknippad med en mindre allvarlig sjukdomspresentation än stafylokocker AHO. I en fransk studie som jämförde K. kingae och S. aureus AHO var K. kingae-infektioner förknippade med kortare feber och sjukhusvistelse.49 Andra har rapporterat att invasiva K. kingae-infektioner var förknippade med normala inflammatoriska markörer i nästan 25 % av fallen.47 K. kingae har också noterats som en huvudorsak till hematogen osteomyelit i calcaneus och bröstbenet, och kan ha en förkärlek för dessa platser.47,50 K. kingae är en notoriskt krävande organism, men identifieringen kan underlättas genom att inokulera benexudat eller synovialvätska direkt i blododlingsflaskor51 och/eller genom att använda molekylärdiagnostik.30,31 I många studier i Europa och Israel är K. kingae den dominerande orsaken till AHO hos barn, till och med överträffad av S. aureus.48 Däremot tyder de flesta studier i Nordamerika på att K. kingae står för <5 % av fallen av AHO totalt sett.6,34 Denna diskrepans återspeglar sannolikt en kombination av geografisk variation i prevalens samt inkonsekvent användning av molekylärdiagnostik mellan olika centra.

Den respiratoriska patogenerna Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae kan sällan orsaka AHO, särskilt hos dem med föregående respiratoriska symtom eller hos dem med immunbrist eller underimmunisering.1,6,16 Den utbredda användningen av pneumokockkonjugatvaccin och vaccin mot H. influenzae typ b har haft en betydande inverkan på dessa infektioner.52

Bartonella henselae kan sällan orsaka osteomyelit som en manifestation av kattskrapssjuka med en förkärlek för axialskelettet.53 Molekylära metoder kan användas för att påvisa B. henselae i vävnad, även om serologi också kan användas för presumtiv diagnostik. Det är värt att notera att även om patienter med kattskrapssjukdom vanligtvis har exponerats för katt/kattunge är detta inte alltid fallet.54,55

Neonater och småbarn utgör en unik grupp för AHO. Grupp B-streptokocker (GBS, S. agalactiae) är en väl beskriven orsak till AHO hos nyfödda och bör ligga högt i differentialdiagnosen; i vissa äldre serier är GBS den vanligaste etiologin i denna åldersgrupp.28 Gramnegativa tarmbakterier måste också övervägas vid AHO hos nyfödda, särskilt för tidigt födda. Noterbart är dock att S. aureus fortfarande är en framträdande orsak till osteoartikulära infektioner hos neonatala och små barn;56 beaktande av dessa patogener är viktigt när man planerar empirisk antibiotikatäckning.

Hantering

Supportiv vård

Från och med utvärderingen av barn med misstänkt AHO bör man uppmärksamma patientens hemodynamiska tillstånd, och ge snabb vätskeåterupplivning om det är indicerat. Det är värt att notera att 5-11 % av barnen med S. aureus AHO kräver intagning på intensivvårdsavdelning.8,18,38 Dessutom bör smärtstillande och febernedsättande medel administreras vid behov.

Empirisk antimikrobiell behandling och specifika agens

Intravenösa antibiotika initieras vanligen empiriskt hos patienter med känd eller misstänkt AHO (tabell 3, figur 1). Med tanke på den dominerande förekomsten av S. aureus är empirisk parenteral behandling riktad mot grampositiva patogener lämplig i de flesta situationer. European Society for Pediatric Infectious Diseases (ESPID) har publicerat riktlinjer för hantering av osteoartikulära infektioner. I regioner med låg prevalens av MRSA rekommenderas empirisk användning av antistaphylococka penicilliner (ASP, t.ex. nafcillin, flukloxacillin) eller första generationens cefalosporiner (1GC).21 Ett antal studier har visat att ASP:er och 1GC:er har liknande resultat vid behandling av invasiva MSSA-infektioner.57,58 I en nyligen genomförd studie ökade inte definitiv behandling med en 1GC i förhållande till alternativa medel sannolikheten för misslyckad behandling hos barn med MSSA AHO.8 Cefazolin kan ha den ytterligare fördelen att det ger täckning för K. kingae hos barn i småbarnsåldern; K. kingae har relativt höga MIC för oxacillin (MIC90= 6 µg/mL).59

Tabell 3 Potentiella antimikrobiella medel för behandling av AHO

.

Figur 1 Förslag till beslutsträd för val av empirisk terapi vid akut hematogen osteomyelit. Ansvarsfriskrivning: Detta är avsett som ett ramverk för tankegångar och ersätter inte kliniskt omdöme, inhämtande av en grundlig patienthistoria och kunskap om lokal mikrobiologi/epidemiologi. *Data är begränsade när det gäller användningen av ceftarolin och daptomycin vid behandling av osteoartikulära infektioner hos barn. **Clindamycin rekommenderas inte om patienterna är kritiskt sjuka eller om det finns oro för endovaskulär sjukdom eller infektion som involverar det centrala nervsystemet.

Behovet av att ge empirisk terapi riktad mot MRSA bör avgöras baserat på den lokala prevalensen av MRSA samt enskilda patienters kliniska riskfaktorer (t.ex. historia av tidigare MRSA-infektioner). I ESPID-riktlinjerna rekommenderas empirisk täckning för MRSA om den lokala prevalensen av meticillinresistens bland S. aureus överstiger 10-15 % (figur 1).21 Vancomycin är ett av de primära medlen för behandling av MRSA hos barn och rekommenderas för patienter med allvarlig sjukdom.21,60 Nuvarande riktlinjer rekommenderar att man börjar med vankomycin i doser på 60-80 mg/kg/dygn fördelat var sjätte timme hos barn i åldern 3 mo-12 år med allvarliga MRSA-infektioner.61 Noterbart är att vankomycin, beroende på doseringsschema och komorbiditeter, medför en icke-trivial risk för nefrotoxicitet.62-64 Dessutom är de lämpliga farmakokinetiska/farmakodynamiska parametrarna för övervakning av vankomycin något kontroversiella hos barn.61,62,65-67 Noggrann uppmärksamhet på njurfunktionen rekommenderas starkt hos barn som får vankomycin.

Clindamycin är ett väl tolererat alternativ till vankomycin som har visat sig vara effektivt vid allvarliga S. aureus (och MRSA) infektioner i muskuloskeletala system, inklusive infektioner med bakteriemi.66,68,69 I ESPID-riktlinjerna rekommenderas empirisk användning av klindamycin i regioner med relativt hög prevalens av MRSA men med klindamycinresistens hos <10-15 % av S. aureus förutsatt att patienterna inte är svårt sjuka. Noterbart är dock att empirisk behandling kan vara ganska utmanande i regioner med hög prevalens av både meticillin- och klindamycinresistens, vilket förekommer i vissa områden i USA.70 Klindamycin rekommenderas inte för vare sig endovaskulära infektioner eller när det finns behov av penetration i centrala nervsystemet; som sådant är klindamycin kanske inte idealiskt för patienter med allvarlig disseminerad MRSA-infektion. Sammantaget är det viktigt att beakta potentialen för klindamycinresistens samt andra samtidiga infektionsställen vid val av empirisk behandling i regioner med höga MRSA-frekvenser.

Andra medel att överväga för empirisk täckning av kända eller misstänkta allvarliga MRSA-infektioner är bland annat linezolid, daptomycin och ceftarolin. Linezolid har utmärkt aktivitet mot grampositiva agenter och har använts effektivt vid AHO hos barn.71 Noterbart är dock att potentiella toxiciteter hos detta medel (myelosuppression, perifer neuropati, optisk neurit etc.) samt kostnader begränsar dess användning. Ett antal fallrapporter och serier beskriver användningen av daptomycin för att framgångsrikt behandla MRSA AHO hos barn.72,73 I en nyligen genomförd pediatrisk randomiserad kontrollerad multicenterstudie fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i utfallet mellan barn med AHO som behandlades med daptomycin jämfört med jämförelsemedlen; dock uppnåddes inte endpoints för icke-inferioritet.74 Ceftarolin, ett anti-MRSA- cefalosporin, har den teoretiska fördelen att det ger ytterligare täckning för streptokocker, K. kingae och vissa Enterobacteriaceae. Uppgifter om användningen av detta medel hos barn med AHO är dock för närvarande begränsade till fallrapporter.75

Samtidigt som man erkänner att stafylokocker och streptokocker är de dominerande sjukdomsorsakerna kan vissa kliniska situationer göra det nödvändigt att utöka den empiriska antibiotikatäckningen (tabell 2). Hos patienter med hemoglobinopatier eller när Salmonella spp. eller H. influenzae på annat sätt är kliniskt misstänkta bör antimikrobiella medel som är aktiva mot dessa patogener (t.ex. tredje generationens cefalosporiner) läggas till den typiska anti-stafylokockbehandlingen.21 Barn <5 år kan kräva täckning för Kingella.21 Andra situationer som motiverar en utvidgning av den antimikrobiella täckningen är bland annat immunsupprimerade värdar, de med en historia av multiresistenta patogener eller som har misslyckats med första linjens behandling.

Frågor uppstår ofta när det gäller den optimala varaktigheten, rutten och valet av terapi samt tidpunkten för antimikrobiell behandling i förhållande till erhållande av djupa odlingar; sådana kliniska dilemman kommer att diskuteras nedan.

Duration av total antimikrobiell behandling

En av de mest citerade studierna när det gäller lämplig behandlingstid är studien från 1979 av Dich et al. Dessa forskare granskade retrospektivt 163 fall av osteomyelit hos nordamerikanska barn. Bland barn med osteomyelit orsakad av S. aureus hade de som behandlades i ≤3 veckor en högre grad av progression till kronisk infektion (19 %) än de som behandlades i >3 veckor (2 %).16 Detta utgjorde en stor del av grunden för den allmänt rekommenderade behandlingstiden på 4-6 veckor i Nordamerika. En retrospektiv studie från Storbritannien, som också genomfördes under 1970-talet, avslöjade en liknande frekvens av behandlingssvikt med <3 veckors behandling; i den delmängd som behandlades >3 veckor hade de som drabbades av behandlingssvikt ett högre ESR och/eller ihållande symtom jämfört med de som hade behandlingsframgång.76 På senare tid genomförde Peltola en randomiserad kontrollerad studie av 20 respektive 30 dagars behandling av AHO i Finland; CRP-övervakning utfördes också med ett CRP < 2,0 mg/dl som ansågs vara ett potentiellt tröskelvärde för att avbryta behandlingen. Dessa forskare fann ingen signifikant skillnad i frekvensen av att utveckla följdsjukdomar i de långa respektive korta behandlingsarmarna.14 Det är dock viktigt att notera att denna studie sträckte sig över 20 års registrering och inkluderade en mängd olika patogener (inklusive H. influenzae typ b) men inga fall av infektion på grund av MRSA. Dessutom hade relativt få patienter sjukdom som krävde kirurgiska ingrepp i denna studiepopulation. Även om mycket utvalda patienter kan behandlas framgångsrikt med ≤20 dagars behandling, bör man därför vara försiktig när man tillämpar dessa resultat på populationer med höga MRSA-frekvenser eller patienter med stora sjukdomsbördor. De nuvarande ESPID-riktlinjerna rekommenderar minst 3-4 veckors terapi för AHO.21 Den gängse praxisen i Nordamerika är att behandla AHO under minst 4 veckors total terapi eller tills inflammatoriska markörer (ESR och CRP) har normaliserats (eller är nästan normala) och symtomen har försvunnit.3,77 I ESPID-riktlinjerna erkänns att det kan krävas en längre terapikur för sjukdom orsakad av MRSA eller Salmonella, infektion i bäckenet eller ryggraden, allvarlig/komplicerad infektion eller för dem som reagerar långsamt på behandlingen. Oavsett exakt varaktighet bör, innan man överväger att avbryta behandlingen, praktiskt taget alla patientens symtom ha försvunnit och CRP nästan normaliserats.

Oral Step-Down Therapy vs Prolonged Intravenous Therapy

Övergången från intravenösa antibiotika till oral behandling vid AHO var en gång i tiden en kontroversiell klinisk fråga, men har blivit en mycket mer accepterad praxis.78 I princip kan betydligt högre serumkoncentrationer av antibiotika uppnås med den intravenösa vägen jämfört med oral administrering. Detta är dock sannolikt onödigt hos majoriteten av patienterna. I en stor multicenterobservationsstudie var övergången till oral antibiotikabehandling förknippad med liknande andel behandlingssvikt jämfört med långvarig intravenös behandling.79 Dessutom har användningen av öppen parenteral antimikrobiell behandling (OPAT) i stället för utskrivning på orala antibiotika förknippats med en högre andel besök på akutmottagningen och återinläggningar på sjukhus, vilket förvärrar de risker som är förknippade med att ha en venös kateter.80-82 Således kan den potentiella risken för biverkningar i många situationer uppväga de teoretiska fördelarna med förlängd intravenös antibiotika jämfört med oral antibiotika.

Noterbart är att förekomsten av bakteriemi i samband med osteomyelit inte i sig självt rättfärdigar förlängd parenteral antibiotikabehandling. I en retrospektiv studie på ett enda center jämfördes patienter med osteomyelit orsakad av S. aureus och positiva blododlingar som skrevs ut med OPAT med patienter som skrevs ut med orala antibiotika, och det visade sig att de hade liknande resultat. Framför allt skedde övergången till orala antibiotika efter en median på 7 dagar med intravenösa antibiotika (interkvartilintervall 5-10 dagar).66 På samma sätt var barn med AHO i samband med bakteriemi i en subanalys av data från en randomiserad kontrollerad studie i Finland likvärdiga med barn utan bakteriemi när det gällde tid till normalisering av ESR och CRP och ortopediska utfall på lång sikt.83

Den optimala varaktigheten av intravenös behandling som bör administreras före övergång till oral behandling har inte definierats exakt med definitioner av tidig övergång som varierar från 2 till 14 dagar i litteraturen.14,45,66 I praktiken kan majoriteten av patienterna säkert övergå från intravenösa till orala antibiotika när blododlingarna har steriliserats, de har uppvisat en klinisk förbättring, smärtan är väl kontrollerad och patienten äter/dricker bra och kan tolerera orala mediciner. Vissa experter rekommenderar också att CRP bör övervakas och visa en nedåtgående trend innan man överväger oral nedtrappning.84

Det bör erkännas att det uppstår situationer där användning av långvarig intravenös behandling kan vara motiverad. I ESPID-riktlinjerna föreslås att en längre tid av både total och intravenös behandling kan krävas vid svår multifokal sjukdom, immunsupprimerade värdar, personer i mycket ung ålder eller infektioner orsakade av MRSA- eller Salmonella-arter,21 även om det inte finns några robusta bevis för sådana metoder. I en liten granskning av osteoartikulära infektioner hos barn med sicklehemoglobinopati på ett enda center stod Salmonella för 61 % (n=14) av fallen där många kunde genomgå en tidig övergång till oral behandling efter ≤14 dagars intravenös behandling med goda resultat45 . Med tanke på det lilla urvalet i denna studie är försiktighet ändå befogad.

Agenter för oral terapi

Som allmän regel bör antimikrobiell terapi anpassas till den isolerade organismens känslighet. Meticillinkänslig S. aureus (MSSA) bör behandlas med ett oralt antistaphylocokalt β-laktam (t.ex. dikloxacillin, cephalexin etc.).21 Som nämnts ovan kan klindamycin användas effektivt för att behandla MRSA-isolat som är mottagliga för detta medel även vid allvarlig infektion och/eller bakteriemi, förutsatt att patienten inte är kritiskt sjuk.66 Klindamycin har utmärkt oral biotillgänglighet och tolereras i allmänhet väl av barn, även om diarré är en vanlig biverkning. En ökad risk för att utveckla Clostridium difficile-associerad diarré har rapporterats med detta medel, även om den absoluta risken är relativt låg.85 Flytande formuleringar av klindamycin är ofta foul smak vilket kan innebära utmaningar för följsamhet hos små barn. Som nämnts ovan kan linezolid övervägas hos patienter med klindamycinresistent MRSA eller hos dem som är intoleranta mot andra behandlingar; noggrann övervakning för utveckling av läkemedelsbiverkningar rekommenderas. TMP-SMX har utmärkt aktivitet in vitro mot stafylokocker. Även om det finns klinisk erfarenhet av detta medel finns det få publicerade uppgifter om effekten av TMP-SMX vid AHO hos barn.86 På samma sätt har tetracykliner också god in vitro-aktivitet mot stafylokocker, men det saknas uppgifter om deras effekt hos barn med AHO.87 Dessutom begränsar den typiska behandlingstiden på flera veckor för AHO effektivt användningen av tetracykliner till barn >8 år.

K. kingae-infektion är ofta ett bekymmer hos små barn med AHO även om den inte bekräftas av odling eller molekylära metoder. Dessa isolat är universellt resistenta mot vankomycin och ofta klindamycin men är vanligtvis mottagliga för β-laktamantimikrobiella medel; K. kingae kan producera ett β-laktamas i upp till 26 % av fallen.59,88,89 Eftersom antimikrobiell känslighetstestning ofta inte kan utföras i den kliniska miljön rekommenderas ofta användning av en cefalosporin.21 Många stammar av K. kingae är också mottagliga för TMP-SMX,59,89 vilket potentiellt gör detta till ett attraktivt alternativ till β-laktamer.

Ett antal orala β-laktamer finns tillgängliga för behandling av AHO av andra organismer, inklusive Salmonella, H. influenza och pneumokocker, även om valet av specifika agens bör vägledas av känslighetstestning. Fluorokinoloner har använts framgångsrikt som stepdown-behandling vid osteomyelit orsakad av Salmonella90,91 , även om resistensutveckling under behandlingen har rapporterats.92

Behandling av kulturnegativ AHO

I händelse av att en patogen inte slutgiltigt identifieras (kulturnegativ AHO) riktas behandlingen vanligen mot grampositiva patogener, såvida det inte finns riskfaktorer för andra organismer som på annat sätt styr behandlingen. Typiskt sett uppvisar sådana patienter mildare sjukdom än de patienter hos vilka en patogen identifieras93. Ett antal serier har visat att patienter med kulturnegativ AHO kan behandlas på samma sätt som grampositiv AHO när det gäller antibiotikaval, väg och varaktighet med hög framgång (>95 %).94,95

Bör antibiotika hållas inne i väntan på kirurgiskt ingrepp, perkutan aspiration eller benbiopsi?

Med tanke på den relativt långa behandling som krävs för AHO och att >50 % av patienterna har negativa blododlingar rekommenderar vissa experter att man väntar med att påbörja systemisk antibiotika tills djupa odlingar (från ben, synovialvätska eller intilliggande purulenta samlingar) har erhållits för att maximera odlingsutbytet under förutsättning att patienterna är kliniskt stabila.96,97 Vid osteomyelit kommer användningen av ett aktivt antimikrobiellt medel logiskt sett vid någon tidpunkt att resultera i sterilisering av benet. Med detta sagt är det svårt att veta i vilken grad en kort period av antibiotisk förbehandling kan påverka odlingsutbytet. I en pediatrisk serie från ett enda center var antibiotikaförbehandlingen längre bland de patienter som fick antibiotikaförbehandling före benbiopsi hos dem med negativa odlingar än hos dem med positiva odlingar (i genomsnitt 79 timmar jämfört med 40 timmar).23 Sjukdomens omfattning påverkar troligen effekten av antibiotikaförbehandlingen. Undersökare vid ett centrum rapporterade att bland patienter som krävde öppen kirurgisk dränering/debridering förblev odlingsutbytet >80 % med upp till 72 timmars antibiotikaförbehandling. Däremot minskade odlingsutbytet bland den undergrupp av patienter som endast genomgick perkutan benbiopsi efter endast 24 timmars förbehandling.6 Sammantaget måste önskan att få en definitiv mikrobiologisk diagnos noggrant vägas mot den potentiella risken för klinisk dekompensation hos ett barn med en obehandlad allvarlig infektion.

Kirurgiskt ingrepp

Kirurgiskt ingrepp har potential att ge prover för odling och mikrobiologisk diagnos samt en terapeutisk fördel. Dränering av purulenta ansamlingar kan främja smärtlindring och underlätta ett snabbare svar på medicinsk behandling. Generellt sett kan indikationer för kirurgiskt ingrepp omfatta (men är inte begränsade till) förekomst av subperiostala, intraossala eller intilliggande mjukdelsabscesser eller om ingen förbättring sker med enbart medicinsk behandling. Benbiopsi enbart i syfte att erhålla diagnostiska prover, antingen genom öppna kirurgiska ingrepp eller perkutan teknik, bör också övervägas och kan utföras relativt säkert.6 Detta kan vara särskilt viktigt i regioner med hög antibiotikaresistens där val av empirisk behandling kan vara utmanande.6

Det finns framväxande data som tyder på att ett tidigt kirurgiskt ingripande vid AHO kan främja goda resultat på lång sikt. I en studie på ett enda centrum av kulturbekräftad S. aureus AHO var tidig kirurgisk källkontroll (<3 dagar efter att man presenterat sig för vården) förknippad med en minskad risk för att utveckla sena komplikationer av AHO;18 särskilt hade den här studiepopulationen en högre frekvens av benabscesser samt MRSA än den i andra studier, vilket kan ha snedvridit resultaten. En annan studie som undersökte S. aureus AHO visade att patienter som genomgick ett planerat ”second look”-operativt ingrepp med spolning och debridering hade kortare febertider och sjukhusvistelse än de som genomgick ett enda kirurgiskt ingrepp med primärt stängning.98 Det är värt att notera att båda dessa studier fokuserade på odlingsbekräftad S. aureus-sjukdom, och att det därför är oklart hur stor inverkan ett kirurgiskt ingripande skulle ha om man tar hänsyn till alla orsaker till AHO. Specifika kirurgiska tekniker som används kan omfatta borrning, kortikotomi, incision/dränering av abscesser och curettage; robusta kliniska data som illustrerar överlägsenhet av en teknik jämfört med en annan saknas.

Det måste dessutom alltid finnas ett högt index av misstanke om samtidig infektion i den angränsande leden. Det är särskilt kritiskt att överväga angränsande septisk artrit med infektion av benen i antingen bäcken- eller axelbältet så att man i god tid kan utföra artrocentes/artrotomi i höften eller axeln för att bevara en god funktion.99

Det är dock viktigt att komma ihåg att många fall av AHO som är mindre allvarliga och utan purulenta ansamlingar eller angränsande septiska leder kan hanteras utan kirurgiskt ingripande och uppnå goda resultat.7 Man bör vara medveten om att sådana patienter vanligtvis har färre och mindre abscesser, lägre inflammatoriska markörer och i allmänhet är mindre sjuka än sina motsvarigheter som genomgår kombinerad medicinsk och kirurgisk behandling, vilket gör direkta jämförelser mellan behandlingsgrupper utmanande.18 Ett multidisciplinärt tillvägagångssätt rekommenderas starkt med nära samråd mellan allmänna barnläkare, specialister på infektionssjukdomar och ortopeder vid bedömning och behandling av barn med AHO.100

Prognos

I allmänhet är prognosen för majoriteten av barn med AHO utmärkt.14,18 Långsiktiga komplikationer av AHO har rapporterats hos <1-10 % av patienterna.1,8,16,18,37,101 De vanligaste följderna är återkommande infektion/utveckling av kronisk osteomyelit följt av patologiska frakturer.18 Det anses allmänt att de största riskfaktorerna för följder inkluderar otillräcklig eller olämplig behandling av den akuta infektionen.2,3 I en serie var utvecklingen av kronisk infektion förknippad med fördröjd källsortering och långvarig feber samt infektion med vissa specifika stammar av S. aureus;18 många av dessa patienter drabbades av återinläggningar på sjukhus och ihållande funktionella begränsningar. Vid S. aureus AHO har patologiska frakturer förknippats med USA300 S. aureus, stora abscesser och behov av flera kirurgiska debrideringar.18,37 Andra potentiella komplikationer är tillväxtstillestånd/benlängdsdifferens (särskilt vid sjukdom i physis/epifys), vinkeldeformitet och avaskulär nekros, som alla kan vara förknippade med betydande morbiditet. En liten del av patienterna kan rapportera vaga muskuloskeletala symtom eller ibland artritala symtom (t.ex. stelhet på morgonen, smärta/svullnad vid väderförändringar etc.) efter en infektion i muskuloskeletala systemet18 , även om det inte finns några kontrollerade studier om dessa fynd. Viktigt är att även om det kan vara utmanande att förutsäga vilka patienter som kan utveckla följdsjukdomar, har majoriteten av patienterna så småningom återgått till normala aktiviteter utan några långsiktiga konsekvenser.

Slutsats

AHO är en relativt vanlig allvarlig bakteriell infektion hos barn. Även om denna sjukdom kan orsakas av en mängd olika patogener är S. aureus den dominerande etiologin. Ett multidisciplinärt tillvägagångssätt inklusive övervägande av kombinerad medicinsk och kirurgisk behandling bör övervägas hos dessa patienter. Även om det finns risk för långtidsföljder kan majoriteten av barn med AHO övergå till orala antibiotika när de är kliniskt förbättrade och fullfölja sin behandling som polikliniska patienter. Ytterligare studier behövs för att hjälpa till att vägleda den optimala hanteringen av dessa barn.