Alai

I. Anemi:

Förekomsten av anemi hos patienter med hjärtsvikt (HF) är förknippad med kognitiv försämring, högre New York Heart Association-klass (NYHA), sämre träningskapacitet, sämre livskvalitet, fler sjukhusinläggningar och högre dödlighet.

Trots att prevalensen och den prognostiska betydelsen av anemi är väldefinierad, fortsätter man att utreda dess patofysiologi. Ett intensivt sökande har pågått för att fastställa om anemi vid HF är en markör eller en mediator för ogynnsam prognos.

II. Diagnostisk bekräftelse: Är du säker på att din patient har anemi?

Anemi definieras av Världshälsoorganisationen (WHO) som en hemoglobinkoncentration <13,0 g/dl hos män och <12,0 g/dl hos premenopausala kvinnor. Denna definition har dock flera begränsningar och var inte avsedd att fungera som guldstandard för att definiera anemi.

Andra definitioner inkluderar National Kidney Foundation-kriterierna för hemoglobin <12,0 g/dl hos män och <11,0 g/dl hos kvinnor före klimakteriet och de nyligen härledda definitionerna baserade på stora stickprov från USA:s tredje National Health and Nutrition Examination Survey och Scripps-Kaiser-databasen för hemoglobin med <13,7 och <12.9 g/dl hos vita respektive svarta män och <12,2 och <11,5 g/dl hos vita respektive svarta kvinnor.

Det är viktigt att notera följande när det gäller definitioner av anemi.

• De lägre värdena hos kvinnor jämfört med män är anmärkningsvärt konsekventa i de olika definitionerna.

• De lägre värdena hos afroamerikaner är inte allmänt erkända.

• Volymstatus kan påverka diagnosen anemi. Hemoglobin- och hematokritvärdena minskar i närvaro av ökad plasmavolym och de ökar omvänt med diuresen.

• Ingen HF-specifika kriterier för anemi har utvecklats. (Liknar de reviderade WHO/National Cancer Institute-kriterierna för män och kvinnor med malignitet <14,5 g/dl respektive 12 g/dl)

A. Historia Del I: Mönsterigenkänning:

Anemi är vanligare hos kvinnor, äldre, afroamerikaner och hos patienter med diabetes, kronisk njursjukdom och patienter med lägre kroppsmasseindex. Det är också vanligare hos HF-patienter med en högre NYHA-klassificering och högre vänsterkammarens ejektionsfraktion (tabell 1).

Tabell 1.n

Symtomen på anemi efterliknar nära dem på HF, inklusive dyspné, trötthet, svaghet, kognitiv försämring och dålig träningsförmåga, och överlagringen av anemi hos patienter med HF kan förvärra dessa symtom (tabell 2).

Tabell 2.n

Därmed kan utvecklingen av anemi leda till ett tidigare erkännande av förekomsten av HF.

I patienter med ischemisk HF kan utfällning eller potentiering av ischemi inträffa när anemin är allvarlig.

B. Historik del 2: Prevalens:

Prevalensen av anemi vid HF varierar (9 % till 70 %) beroende på vilken definition som används och patientpopulationen (slutenvård vs. öppenvård, bevarad vs. nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion, ung vs. gammal, män vs. kvinnor). Den totala prevalensen hos samhällspatienter med hjärtsvikt närmar sig 50 %.

Prevalensen av anemi vid HF tycks öka, vilket framgår av en studie i Olmsted County under två perioder (1979-2002, 40 %) och (2003-2006, 53 %). Orsaken till den ökande förekomsten av anemi har tillskrivits den ökande förekomsten av diastolisk HF.

C. Historik del 3: Konkurrerande diagnoser som kan efterlikna anemi.

Flera symtom delas av HF och anemi, och därför är det obligatoriskt att fastställa förekomsten eller frånvaron av anemi hos patienter med HF med hjälp av laboratorietester.

Det bör noteras att om anemin är allvarlig kan den orsaka HF med hög produktion.

D. Fysiska undersökningsfynd.

Vid svår anemi förekommer takykardi och bundet puls, hud och slemhinnor är bleka och ett pulmonalt midsystoliskt blåsljud är vanligt förekommande.

E. Vilka diagnostiska tester bör utföras?

• Komplett blodstatus (CBC) erhålls rutinmässigt och omfattar hemoglobin, hematokrit, index för röda blodkroppar inklusive fördelningsbredd för röda blodkroppar och retikulocytantal.

• En standardprocedur vid utredning av all anemi är undersökning av det perifera blodutstryket.

Vilka laboratorieundersökningar (om några) bör beställas för att hjälpa till att fastställa diagnosen? Hur ska resultaten tolkas?

Den potentiella förekomsten av flera orsaker till anemi vid HF dikterar bedömningen av järnprofilen, mätningen av vitamin B12 folsyra och bedömningen av sköldkörtelfunktionstester.

1. Järnprofilen omfattar transferrinmättnad, transferrin (total järnbindningskapacitet), serumjärn och ferritin. Lågt serumjärn (<60 mg/dl), förhöjt transferrin (>410 mg/dl) och minskad transferrinmättnad (<15 %) definierar järnbristanemi.

Ferritinvärden på 30 till 40 ng/ml används för att definiera järnbrist hos personer som inte har inflammatorisk sjukdom. I närvaro av inflammation är dock ferritinnivåerna förhöjda eftersom det är en akutfasreaktant.

Kvoten mellan serumöverföringsreceptorer (speglar vävnaders järntillgänglighet) och ferritin har föreslagits för att skilja mellan anemi på grund av järnbrist och inflammation (anemi på grund av kronisk sjukdom). En kvot på <1 gynnar förekomsten av inflammation och >2 förekomsten av järnbrist med eller utan inflammation.

2. Serumkreatinin och uppskattad glomerulär filtrationshastighet

3. Serumnivåer av vitamin B12 och folsyra

4. Sköldkörtelfunktionstester

Funktionell järnbrist kännetecknas av oförmåga att använda tillgängliga järnlager. Ett kriterium med en ferritinnivå på 100 till 300 mg/dl i kombination med transferrinmättnad <20 % har föreslagits för att definiera detta tillstånd.

Vilka bildundersökningar (om några) bör beställas för att hjälpa till att fastställa diagnosen? Hur ska resultaten tolkas?

För att verifiera förekomsten av hemodilution kan man överväga att analysera blodvolymen med 51-krom-märkningsteknik eller med I131-märkt albumin; dess användning har dock begränsats till forskning.

III. Hantering.

Etiologin till anemi måste identifieras för att anemi ska kunna hanteras på rätt sätt. Orsakerna till anemi vid HF är bland annat följande (tabell 3): hemodilution, inflammation (tabell 4), nedsatt njurfunktion, järnbrist, läkemedel (angiotensinkonverterande enzymhämmare , angiotensinreceptorantagonister och karvedilol ), brist på vitamin B12 och folsyra samt avvikelser i sköldkörtelfunktionen.

Tabell 3.n

Tabell 4.n

Tabell 5.n

Tabell 6.n

Den enda samsynen i hanteringen av anemi vid HF är att korrigera hematiniska brister som inkluderar järn, vitamin B12 och folsyra.

Järnbrist är relativt vanligt (minst en tredjedel) hos patienter med HF och kan orsakas av störning av järnabsorptionen genom hepcidin, dåligt kostintag, en ödematös mag-tarmkanal eller blodförlust sekundärt till läkemedel (acetylsalicylsyra och warfarin). Järnbrist bör identifieras och behandlas vanligen med oralt tillskott (tabell 7).

Tabell 7.n

Hemoglobin stiger inom 2 veckor, underskottet är till hälften korrigerat efter 4 veckor och helt korrigerat efter 8 veckor. Vid enstaka tillfällen, när ett misslyckande att svara på oralt tillskott noteras, kan järn administreras intravenöst. Flera preparat finns tillgängliga, t.ex. järnglukonatkomplex, järnsackaros och järnkarboxymaltos (tabell 8).

Tabell 8.n

Trots den symtomförbättring som rapporterats med intravenöst järn hos patienter med HF kan dess roll som terapeutisk intervention avvakta ytterligare klassificering av dess inverkan på morbiditet och mortalitet och långsiktig säkerhet.

Den tillgängliga evidensen stöder inte användningen av erytropoietinstimulerande medel (ESA) vid korrigering av anemi hos patienter med anemi och HF, eftersom förhållandet mellan risk och nytta för närvarande inte är känt.

A. Omedelbar behandling.

Den enda indikationen för blodtransfusion är förekomsten av allvarlig anemi. Inget HF-specifikt gränsvärde har föreslagits och den allmänna rekommendationen om att inleda transfusion när hemoglobinet är <7 gm/dl gäller. Erytrocytpreparat och inte helblod bör väljas för att minimera volymöverbelastning, och samtidiga diuretika måste administreras hos de allra flesta patienter med HF för att undvika volymöverbelastning.

C. Laboratorietester för att övervaka svar på och justeringar av behandlingen.

Användningen av järntillskott för korrigering av järnbristanemi kan övervakas genom att upprepa hemoglobin efter 4 veckor (halvtidskorrigering) och 8 veckor (tabell 9). För att återställa järndepåerna krävs minst 6 månaders behandling. Hos den enstaka patient som inte svarar på oralt tillskott kan ett intravenöst preparat övervägas.

Tabell 9.n

D. Långtidsbehandling.

Erythropoietin är ett pleiotropt cytokin av renalt ursprung som produceras som svar på hypoxi för att främja överlevnad av röda blodkroppar genom att hämma apoptos av erytroblaster. En ökning av hemoglobin och därmed av syretillförseln skulle kunna uppnås genom administrering av erytropoesistimulerande medel.

Hur som helst har deras användning hos icke-HF-patienter förknippats med oönskade effekter, inklusive förhöjt blodtryck, trombotiska händelser inklusive stroke och ökad risk för dödsfall. Hemodynamiskt orsakar de en ökning av det perifera kärlmotståndet, en minskning av hjärtminutvolymen och en sänkning av vänsterkammarens ejektionsfraktion.

Användningen av erytropoesistimulerande medel för behandling av anemi vid HF kommer att avgöras av resultaten från studien Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure (RED-HF) där patienter med systolisk HF och anemi randomiserades till darbepoetin alfa eller placebo.

E. Vanliga fallgropar och biverkningar av behandlingen

Oral järntillskott kan vara förknippat med gastrointestinala biverkningar, inklusive förstoppning eller diarré, bukbesvär eller illamående och kräkningar.

Biverkningarna av intravenöst järn är relaterade till det specifika preparatet. I Fair-HF-studien var biverkningarna i gruppen som fick järnkarboxymaltos liknande dem i placebogruppen.

IV. Hantering med samsjuklighet

Det finns inga data som vägleder hanteringen av anemi hos patienter med HF som har samtidig samsjuklighet, inklusive nedsatt njurfunktion och diabetes mellitus.

Det skulle dock vara användbart att se över den tillgängliga erfarenheten i den övervägande icke-HF-populationen.

Kronisk njursjukdom med anemi

Två studier har föreslagit att uppnåendet av ett högre hematokrit- eller hemoglobinmål var förknippat med högre kardiovaskulär risk. I den amerikanska studien Normal Hematocrit trial, hemodialyspatienter (n = 1 233) med en baslinjehematokrit på 27 % till 33 %, tilldelades slumpmässigt epoetin till en målhematokrit på antingen 30 % eller 42 %.

Studien avslutades i förtid på grund av en trend mot högre dödlighet och hjärtinfarkt i den högre hematokritgruppen. I CHOIR-studien (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) tilldelades patienter (n = 1 432) med kronisk njursvikt (GFR 27,2 ml/min/1,77 m2) och anemi (hemoglobin 10,1 ± 0,9 g/dl) slumpmässigt att få epoetin alfa för att uppnå ett målhemoglobin på 13.5 g/dl eller 11,3 g/dl.

Den högre hemoglobin-målgruppen upplevde en ökad incidens av den sammansatta slutpunkten (död, hjärtinfarkt, sjukhusvistelse för HF och stroke). Endast 23 % av patienterna i CHOIR hade en historia av HF.

En tredje studie, Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) i en liknande patientpopulation (n = 603), GFR 24,5 ml/min/1,73 m2 och hemoglobin 11,06, korrigering av hemoglobin till en målnivå på 13,0 till 15.0 g/dl jämfört med subnormalt intervall (10,5 till 11,5 g/dl) var inte förknippad med en ökad incidens av kardiovaskulära händelser, (plötslig död, hjärtinfarkt, akut HF, stroke, transitorisk ischemisk attack (TIA), sjukhusvistelse på grund av angina pectoris eller arytmi och komplikation av perifer kärlsjukdom). Mindre än en tredjedel (32 %) av patienterna hade en historia av HF.

Baserat på dessa studier reviderade den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA sina rekommendationer för övervägande av initiering av ESA till hemoglobin <10 g/dl och tog bort det tidigare rekommenderade målintervallet på 10 till 12 g/dl. Istället lade den till ett uttalande som visar på en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser när ESAs doseras till ett målhemoglobin >11 g/dl.

Kronisk njursjukdom, diabetes mellitus och anemi

I Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy (TREAT), där 4 044 patienter med typ 2-diabetes mellitus, kronisk njursjukdom och anemi (hemoglobin ≤ 11.0 g/dl) randomiserades till placebo eller darbepoetin alfa med ett målhemoglobin på 13,0 g/dl, var en ökad risk för stroke förknippad med behandling med darbepoetin alfa. Ingen överdriven risk noterades dock hos patienter (n = 1 345) med en historia av HF.

En efterföljande analys från TREAT visade att ett dåligt initialt svar på darbepoetin alfa som krävde eskalerande doser var förknippat med en ökad risk för dödsfall eller kardiovaskulära händelser, vilket gav upphov till farhågor om lämpligheten och säkerheten av att rikta högre hemoglobinnivåer samt behovet av att utvärdera svarsförmågan på ESA:er.

Därmed stöder de tillgängliga data som främst härrör från icke-HF-patienter inte målsättning av en högre hemoglobinnivå med användning av ESA:er.

A. Lämplig profylax och andra åtgärder för att förhindra återinläggning.

Inte förrän anemins roll som markör eller mediator för negativa händelser är klarlagd kan en fast rekommendation göras. En relativt stor randomiserad studie dokumenterade en förbättring av NYHA-funktionsklass, patientens självrapporterade globala bedömning och hälsorelaterad livskvalitet med intravenöst järn; effekten på morbiditet och långsiktig säkerhet har dock inte bedömts.

B. Vad finns det för belägg för specifika rekommendationer för hantering och behandling?

Ingen av de nuvarande HF-riktlinjerna ger några rekommendationer. I 2008 års riktlinjer från European Society of Cardiology anges att korrigering av anemi inte har fastställts som rutinbehandling.

Beutler, E, Waalen, J. ”The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration?”. Blood. vol. 107. 2006. 1747-50. (En läsvärd genomgång av begränsningarna i WHO:s definition av anemi och de föreslagna nyare kriterierna stratifierade efter kön och ras/etnicitet och hämtade från två stora databaser.)

Weiss, G, Goodnough, LT. ”Anemi till följd av kronisk sjukdom”. N Engl J Med. vol. 352. 2005. 1011-23. (En omfattande genomgång av anemi vid kroniska sjukdomar).

Jelkmann, W. ”Erythropoietin after a century of research: younger than ever”. Eur J Haematol. vol. 78. 2007. 183-205. (En utmärkt sammanfattning av erytropoietins biologi, inklusive dess kardioprotektiva potential.)

Lindenfeld, J. ”Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure”. Am Heart J. vol. 149. 2005. pp. 391-401. (En omfattande genomgång av prevalensen av anemi vid HF i slutenvård och öppenvård samt dess samband med dödlighet.)

Dunlay, DM, Weston, SA, Redfield, MM. ”Anemia and heart failure: a community study”. Am J Med. vol. 121. 2008. pp. 726-32. (En studie i två kohorter i samhället som visar en ökning över tid av prevalensen av anemi vid HF med högre prevalens hos patienter med bevarad vänsterkammarutjektionsfraktion.)

Groenveld, HF, Januzzi, JL, Damman, K. ”Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis”. J Am Coll Cardiol. vol. 52. 2008. (En systematisk litteraturgenomgång av 153 180 patienter med HF som visar ett oberoende samband mellan anemi och dödlighet hos patienter med både bevarad och nedsatt vänsterkammarutjektionsfraktion.)

Tang, WHW, Tong, W, Jain, A. ”Evaluation and long-term prognosis of new onset, transient, and persistent anemia in ambulatory patients with chronic heart failure”. J Am Coll Cardiol. vol. 51. 2008. 569-76. (Denna studie visar den dynamiska karaktären hos anemi vid HF och relevansen av persisterande såväl som utvecklingen av ny anemi i långtidsprognosen.)

Handelman, GJ, Levin, NW. ”Iron and anemia in human biology: a review of mechanisms”. Heart Fail Rev. vol. 4. 2008. pp. 393-404. (En utmärkt genomgång av järnets biologi vid anemi.)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. ”The role of intravenous iron in anemia management and transfusion avoidance”. Transfusion. vol. 48. 2008. 988-1000. (En utmärkt genomgång av intravenöst järntillskott.)

Desai, A, Lews, E, Solomon, S, McMurry, JJV, Pfeffer, M. ”Impact of erythropoiesis-stimulating agents on morbidity in patients with heart failure: an updated, post-TREAT meta-analysis”. Eur J Heart Fail. vol. 12. 2010. 936-42. (En systemisk genomgång och metaanalys av nio placebokontrollerade studier med 2 039 patienter med HF. Användningen av ESA var förknippad med en neutral effekt på mortalitet och sjukhusvistelse för HF.)

C. DRG-koder och förväntad vistelsetid.

Flera studier har rapporterat ett samband mellan anemi och ökad vistelsetid hos patienter som är inlagda på sjukhus med HF. Det är dock inte klart om anemi är en markör eller en mediator.

Användbara definitioner

Erythropoietin (EPO): Ett peptidhormon som främst tillverkas i njuren och som främjar mognaden av erytrocytprekursorer till mogna RBC genom att blockera apoptos i blastcellslinjen.

Ferritin: Proteinet i RES som tjänar till att lagra extra kroppsjärn.

Transferrin: Det viktigaste plasmatransportproteinet som transporterar järn från lagringsplatsen i det retikuloendoteliala systemet (RES) till benmärgen.

Transferrinreceptor (TFR): En receptor på ytan av erytroblaster i märgen, som internaliserar järn-transferrin-komplexet för att förse cellen med järn.

Ferroportin (Fp): Ett transmembranprotein på ytan av RES-cellen som levererar lagringsjärn till plasma.

Hepcidin: En peptid i plasma som internaliserar Fp och därmed blockerar frisättningen av lagringsjärn från RES och begränsar absorptionen av dietärt järn.