Exempel på studentens obduktionsrapport
SAMMANFATTNING AV KLINISK HISTORIA:
Patienten var en 66-årig vit man med högt blodtryck och en historia av ortotopisk hjärttransplantation för allvarlig ischemisk hjärtsjukdom. Hans immunsuppressiva behandling bestod av FK-506, Imuran och Prednison. Endomyokardiella biopsier en, två och sex månader efter transplantationen visade ingen avstötning. Förloppet efter transplantationen komplicerades av återkommande cytomegalovirus (CMV)-enterit, som behandlades med gancyclovir. Nio månader efter transplantationen kom han till sjukhuset med anorexi och viktminskning. En datortomografi av buken visade att den terminala ileum och duodenum var tjockare i omkretsen. En endoskopisk biopsi visade polymorft B-cellslymfom, och benmärgsbiopsi var negativ för lymfom. Han behandlades med Rituxan anti-CD20-polyklonala antikroppar, och FK-506 avbröts, med uppenbar remission av lymfomet enligt datortomografi. Tre månader senare hade han utvecklat kliniska tecken på hjärtsvikt, inklusive pleurautgjutning (cytologi och odlingar var negativa) och det ansågs att allograftfunktionen var på väg att försämras. Endomyokardiella biopsier elva och 14 månader efter transplantationen visade mild till måttlig akut cellulär avstötning.
Femton månader efter transplantationen togs patienten in på SICU vid UTMB med klagomål på illamående, anorexi och buksmärtor i 3-4 dagar. Vid fysisk undersökning var han febril med systoliskt blodtryck på 60 % och hjärtfrekvens på 40 %. Han hade smärta i höger övre kvadrant vid palpation. Ultraljud av gallblåsan visade förtjockning av väggen och pericholecystisk vätskeansamling. Det kliniska intrycket var en sepsis på grund av akut kolecystit. Klockan 23.00 samma dag blev patienten pulslös och cyanotisk. HLR påbörjades och patienten intuberades. Efter 24 timmars återupplivning och intravenös antibiotika utfördes en laparoskopisk kolecystektomi för misstänkt akut kolecystit. Patologin visade kronisk kolecystit och odlingar från blodet och gallblåsan var negativa. Under den efterföljande sjukhusvistelsen försämrades patientens hjärtfunktion, med EKG som avslöjade andra gradens hjärtblock (Mobitz I), QRS med låg spänning och T-vågsinversioner bakåt. Ekokardiogrammet visade en utstötningsfraktion på 25-30 %. Här krävdes intermittent stöd med intra-aortisk ballongpump och pressorer. Han utvecklade akut njurinsufficiens (BUN60 mg/dl och kreatinin 3,28 mg/dl) som tros bero på kardiogenisk chock. Han fick återigen FK-506. En Hickman-kateter placerades i den högra subklaviära venen för långvarig intravenös tillgång, och han skrevs ut till ett hospice i hemmet efter att hans kardiovaskulära status hade stabiliserats. Han avled tre dagar senare. En begränsad obduktion utfördes cirka 6 timmar efter dödsfallet.
EXTERN undersökning: Kroppen tillhör en 66-årig välutvecklad, välnärd man. Det finns inga perifera ödem i extremiteterna. Det finns omfattande ekchymos och blödning runt axlarna, vänster ljumskregion och båda armarna. Det finns blödning i konjunktiva på höger öga. Ett väl läkt, 21 cm stort mediansternotomiärr ses.
INTERN undersökning (kroppshåligheter)
Den högra pleurahålan innehåller 700 cc klar gul vätska. Den vänstra pleurahålan är utplånad av täta fibrösa vidhäftningar. Hjärtsäcken uppvisar kirurgiska förändringar och fibros. Det finns 600 cc klar halmfärgad vätska i peritonealhålan.
HJÄRT: Patienten har status efter ortotopisk hjärttransplantation, med intakta och oömma kirurgiska anastomoser vid vänster och höger förmak, lungstam och aorta. Det allotransplanterade hjärtat är förstorat och klotformigt och väger 600 gram (normal manlig 270-360 gram). Perikardiet är fibrotiskt och hänger fast vid hjärtat. Det epikardiella fettet är fast och diffust. Ett snitt av myokardiet är färgat med TTC för att identifiera akut nekros, men inga tydliga lesioner kan ses. Det återstående myokardiet är rödbrunt med ett något fläckigt utseende. Endokardiet är vitt med flera petechier. Ett förtjockat, vitt område av endokardiet syns i den högra ventrikeln, vilket tyder på att det kan ha varit ett tidigare biopsiområde. Vänster kammare är 1,8 cm tjock (normalt 1-1,8 cm) och höger kammare är 0,3 cm tjock (normalt 0,25-0,3 cm). Klaffarna är normala, med känsliga kusper och blad. Foramen ovale är stängd. Koronarcirkulationen är vänsterdominerande. Kranskärlen uppvisar endast lindrig ateroskleros, med högst 30 % stenos genom plack. Det finns ett ocklusivt rödtrombus i höger kranskärl, 2,5 cm distalt från dess ostium; det finns inget associerat underliggande aterosklerotiskt plack.
AORTA: Det finns allvarliga aterosklerotiska förändringar med ulcererade, förkalkade plack i bukaorta.
LUNGOR: Lungornas sammanlagda vikt är 1950 gram (normal manlig vikt 820 gram). Lungparenkymet är mörkrött, och skummande vätska utgår från snittytan. Bronkierna är normala. Flera små perifera tromboemboler finns i lungartärens grenar.
GASTROINTESTINAL SYSTEM: Ösofagus har flera diskreta, ovala sår som ser ut som ”utstansade” och som mäter upp till 1,5 cm i maximal storlek. Magsäcken är grovlynormal utan tecken på tumör eller sår. Två stora sår med förtjockade kanter finns i tolvfingertarmen, nära Vattersampeln. Dessa mäter 2,0-2,5 cm i maximal storlek. Bukspottkörteln uppvisar en normal lobulär snittyta. En fast knöl med en diameter på A2,6 cm ses i jejunumväggen. Ett oregelbundet sår med en diameter på 1,2 cm ses i det terminala ileum. I tjocktarmen finns många divertiklar. Blindtarmen är närvarande och oansenlig. Levern väger 1930 gm (normal manlig 1400-1900 gm) och har en skärande yta med omväxlande mörka och ljusa områden, som liknar ett muskotmönster av kronisk passiv trängsel. Det finns ingen signifikant fibros i grova drag. Gallblåsan saknas kirurgiskt. Ett 2,5 cm stort, dåligt definierat område med induration med centralt purulent material ses i mjukvävnaden vid operationsstället nära porta hepatis.
Rektikulärt och thelialis system: Mjälten är något förstorad och väger 250 gram (normalt 125-195 gram). Mjölten är fast, och på snittytan syns ett 0,5x 0,4x 0,3 cm kantformat blekt infarktområde. Lymfkörtlarna i hela kroppen är okänsliga.
GENITOURINARISKT SYSTEM:
Den högra njuren väger 150 gm och den vänstra väger 140 gm(normal 125-170 gm). Det finns en 1 cmdiameter vit, fast knöl i den vänstra njurbarken. Blåsan och urinledarna är normala. Prostatan är inte förstorad.
NIVEA SYSTEMET:
Binjuren har normal utformning och position. Sköldkörteln har inte undersökts på grund av begränsningar i obduktionen.
MIKROSKOPISK BESKRIVNING
Hjärtat och de koronara artärerna: I myokardiet finns det många områden där myocyter har förstörts och ersatts av granulationsvävnad. Några få områden med vågiga fibrer kan ses, vilket tyder på akut ischemisk nekros. Inga lymfocyter ses i myokardiens interstitium och det finns ingen akut cellulär avstötning. Inga virusinklusioner ses. Arteriolerna är normala. Stora epikardiella kranskärl visar dock en tydlig koncentrisk förtjockning av intima med blek ljusblå färgning av bindväv. Ett lager av fibrin kan ses som kantar endotelet. Den högra kranskärlet innehåller en anoklusiv trombos utan tecken på fibroblasttillväxt. Några få lymfocyter ses i kärlens media och intima. Dessa förändringar tyder på allvarlig vaskulär avstötning.
LUNGOR: Det finns en måttlig mängd proteinhaltig vätska i alveolerna (ödem). De alveolära kapillärerna är tydligt förträngda. Spridda typ II-pneumocyter är förstorade med framträdande basofila kärninklusioner, vilket tyder på cytopatisk effekt av cytomegalovirus (CMV).
LIVER: Det finns en tydlig centrilobulär kongestion med sinusoidal dilatation och hepatocytatrofi.
SPLEEN: Man ser ett område med koagulationsnekros som är omgivet av blödning. Mängden vit pulpan är minskad.
SVÄTT TISSUE PÅ PORTA HEPATIS: Sektioner visar fibroadiposvävnad med liquefaktiv nekros med talrika neutrofiler och omgivandefibros (abscess). På silverfärgade snitt ses många pseudohyphaer som överensstämmer med candida-arter.
ESOPHAGUS: Det finns många sår med infiltration av lymfocyter och neutrofiler vid basen. Många celler med CMV-inklusioner ses i submucosan.
NODUL I JEJUNUM: Nodulen består av ektopisk pankreasvävnad som uppvisar kronisk inflammation och fibros. Många celler med CMV-inklusioner ses i den ektopiska bukspottkörteln.
DUODENUM: Flera djupa sår ses, med kronisk inflammation (lymfocyter) och många CMV-inklusioner i fibroblaster vid sårbasen. Inget lymfom ses.
ULCER I ILEUM: Sektioner visar inflammation och CMV-infektion.
KIDNEJER: Nodulen i den vänstra njuren består av amorft nekrotiskt skräp med omgivande fibros och många hemosiderinladdade makrofager. Specialfärgningar är negativa för bakterier, syrafasta bakterier och svampar.
CLINICOPATHOLOGISK CORRELATION:
Den här patienten avled 18 månader efter hjärttransplantation på grund av allvarlig ischemisk hjärtsjukdom.
Autopsin visade allvarlig vaskulär avstötning avallografin. Denna form av avstötning kännetecknas av vaskulit, endotelit och fibrinoid nekros av artärer och arterioler med överlagrad trombos. På grund av dessa kärlförändringar fanns det otaliga fynd av ischemisk nekros av varierande ålder i båda ventriklarna. Detta ledde till allvarlig hjärtdysfunktion med kronisk passiv överbelastning av lungor och lever. De symtom och tecken på hypotoni och smärta i övre övre högra delen av buken som uppträdde var sannolikt ett resultat av hjärtsvikt med kronisk passivt överbelastning av levern, snarare än sepsis och akut kolecystit. Dödsorsaken är hjärtsvikt på grund av akut vaskulär avstötning.
Denna form av avstötning skiljer sig från akut cellulär avstötning, där myocyter angrips av lymfocyter. Endomyokardiell biopsi kan påvisa akut cellulär avstötning, men inte akut vaskulär avstötning, eftersom blodkärlen inte provtas. Detta skulle kunna förklara diskrepansen mellan patientens försämrade transplantatfunktion och att biopsin endast visade på mild avstötning.
Infektiösa komplikationer kan uppstå hos patienter med immunosuppression efter transplantation. CMV hade varit ett problem för den här patienten i hans posttransplantationsförlopp. Vid obduktionen fanns det en spridd CMV-infektion som omfattade lungor, matstrupe, duodenum, jejunum, ileum och ektopisk bukspottkörtel i jejunum. Vid obduktionen fanns inga tecken på lymfom i mag-tarmtraktorn på andra ställen. Ytterligare en infektion som påträffades vid obduktionen var en candida-infektion i cholecystectomysiten. Denna infektion startade troligen efter kolecystektomin. Denna åsikt grundar sig på de negativa resultaten av kirurgisk patologi och odling från kolecystektomin. Det histologiska utseendet på elesionen är också förenligt med det nästan tre veckor långa intervallet mellan operationen och dödsfallet. En nekrotisk knöl hittades i njuren, men orsaken till detta kunde inte fastställas. Det fanns flera små perifera tromboemboler i lungkärlen, men dessa spelade förmodligen ingen större roll för hans död. Divertikulos i tjocktarmen var ett tillfälligt fynd.
Sammanfattningsvis dog den här patienten av hjärtsvikt till följd av allvarlig akut vaskulär avstötning av hans hjärtallotransplantat. Bidragande faktorer var bland annat spridd CMV-infektion. Dödssättet är naturligt.
BASIC SCIENCE QUESTION:
VAD ÄR DE IMMUNOLOGISKA Mekanismerna för vaskulär avstötning?
Det mest typiska mönstret för avstötning av hjärtallergotransplantat är akut cellulär avstötning, som kännetecknas av myokardiell infiltration av lymfocyter; det är detta mönster för cellulär avstötning som bedöms i endomyokardiella biopsier (1). Det har dock blivit alltmer känt att allotransplantatsvikt hos vissa patienter beror på vaskulär avstötning, som histologiskt kännetecknas av endotel- och kärlväggsinflammation, vilket i slutändan leder till accelererad transplantatatheroskleros. Denna form av avstötning kan förekomma i avsaknad av akut cellulär avstötning (2). Medan akut cellulär avstötning tros vara en T-cellsmedierad attack mot alloantigener på myocyter, har vaskulär avstötning förknippats med avlagring av immunglobulin och komplement i kärlväggarna, och är därför ett förmodat resultat av en humoral immunattack mot kärlväggsstrukturer (2). Patogenesen för kärlavstötning är inte klarlagd, men antidonatorantikroppar, t.ex. mot HLA-antigener, har varit inblandade (3). Detta skulle innebära en typ II-mekanism för överkänslighet. Bindning av antikroppar till antigener från donatorns kärlvägg (endotel) skulle leda till aktivering av komplement genom den klassiska vägen. Komplementaktiveringen leder i sin tur till lysis av membraner genom sammansättning av membranangreppskomplex och till rekrytering av inflammatoriska celler (neutrofiler) genom anafylotoxinerna C3a och C5a. Det är intressant att ett samband har rapporterats mellan CMV-infektion och utveckling av antiendoteliska antikroppar (4). Även om dessa författare inte påvisade något samband mellan antiendoteliella antikroppar och vaskulär avstötning, verkar det möjligt att sådana antikroppar skulle kunna orsaka kärlskador genom de mekanismer som beskrivs ovan. Detta scenario kan mycket väl ha haft betydelse för den här patientens förlopp.
Inom de bevis som tyder på atthumorala mekanismer är inblandade i vaskulär avstötning, visade en nyligen genomförd studie av hjärtallogotoper från obduktion ett mönster av vaskulär avstötning som tyder på en T-cellsmedierad immunattack som är riktad mot glatta muskelceller i media avepikardiella och intramyokardiella artärer (5). Hos ungefär hälften av de studerade patienterna med vaskulär avstötning identifierades T-cellsinfiltrat samt immunoglobulin- och komplementavlagringar i kärlväggarna. Dessa avlagringar sågs dock i artärernas media, snarare än i intima, vilket rapporterats av andra. Dessa observationer tyder på att glatta kärlmuskelceller kan vara en måltavla för både humoral och cellulär immunmekanism vid avstötning. I denna studie korrelerade inte förekomsten av vaskulit med intensiteten av cellulär avstötning i myokardiet. Författarna föreslår att tecken på medial lymfocytär vaskulit i endomyokardiella biopsier tyder på diffus vaskulär involvering som sannolikt omfattar epikardiella kärl och kan motivera ökad immunosuppression, även i avsaknad av akut cellulär avstötning.
Sammanfattningsvis verkar det som om både humorala och cellulära mekanismer kan vara inblandade i det distinkta mönstret av vaskulär avstötning av kardiella allotransplantat.
1. Billingham, ME etal. En arbetsformulering för standardisering av nomenklaturen vid diagnostisering av hjärt- och lungavstötning. J Heart Transpl 9:587 (1990)
2. Hammond, EH etal. Vascular rejection and itsrelation to allograft coronary artery disease. Journal of Heart and Lung Transplantation. 11:S111-9(1992).
3. McCarthy JF, et al. Vascular rejection and its relationship to allograft coronary arterydisease. Transplant Proc 31:160 (1999)
4. Toyoda M etal. Cytomegalovirusinfektion framkallar antikroppar mot endotelceller hos mottagare av hjärt- och njurallotransplantat. Transplant Immunol 5:104-11 (1997)