Alai

Abstract

Osteonekros i käken hos patienter som behandlas med bisfosfonater är en relativt sällsynt men välkänd komplikation på käkkirurgiska enheter runt om i världen. Det har spekulerats i att medicineringen, särskilt långvarig i.v. bisfosfonatbehandling, kan orsaka steril nekros i käkarna. Syftet med denna narrativa litteraturgenomgång var att utveckla de patologiska mekanismerna bakom tillståndet och även att samla in en uppdatering om incidens, riskfaktorer och behandling av bisfosfonatassocierad osteonekros i käken. Totalt granskades 91 artiklar. Alla var publicerade i internationellt erkända tidskrifter med referenssystem. Vi kan dra slutsatsen att nekrotiska lesioner i käken tycks följa på exponering av ben, till exempel efter tandextraktioner, medan andra ingrepp som implantatplacering inte ökar risken för osteonekros. Eftersom exponering för den bakteriella miljön i munhålan verkar vara nödvändig för utvecklingen av nekrotiska lesioner anser vi att tillståndet i själva verket är kronisk osteomyelit och bör behandlas i enlighet med detta.

1. Introduktion

Den första rapporten som beskriver osteonekros i käken (ONJ) hos patienter som får bisfosfonater kom 2003 . Sedan dess har detta tillstånd, som ibland kallas BRONJ (bisfosfonatrelaterad osteonekros i käken), visat ett ökande intresse hos tandläkare och mun-, käk- och ansiktskirurger. Det definieras som ett område med exponerat ben i käkregionen som inte läker inom 8 veckor hos en patient som för närvarande får bisfosfonatmedicin och som inte har fått strålning mot huvud-halsregionen. Diagnosen ställs vanligen kliniskt. Det tros främst vara förknippat med högdos intravenös bisfosfonatbehandling, men ibland förekommer tillståndet även hos patienter med lågdos osteoporotisk behandling. Den nuvarande uppfattningen bland tandläkare och mun-, käk- och ansiktskirurger tycks vara att lågdos bisfosfonatbehandling för osteoporos är kopplad till en ökad förekomst av ONJ, medan endokrinologer å andra sidan kan föreslå ökad förskrivning för att minska förekomsten av osteoporotiska frakturer. Denna översikt syftar till att utveckla de patogena mekanismerna bakom bisfosfatassocierad käknekros samt incidens, prevention och behandling av tillståndet.

2. Metoder

Denna artikel är författad som ett narrativt översiktsbidrag. Datasyntes och analys: Artiklarna plockades ut och sorterades enligt motsvarande huvudområde.

3. Resultat

Nyckeneon studier inkluderades, bestående av 9 översikter, 79 originalartiklar, 2 brev och 1 avhandling.

4. Diskussion

4.1. Bisfosfonaternas struktur och bioaktivitet

Bisfosfonater (BP) är antiresorptiva läkemedel som verkar specifikt på osteoklaster och därmed upprätthåller bentäthet och benstyrka . Läkemedlet används för många indikationer, inklusive förebyggande och behandling av primär och sekundär osteoporos, hyperkalcemi, multipelt myelom och osteolys på grund av benmetastaser och Pagets sjukdom

BP:er verkar på både osteoblaster och osteoklaster. Det har visats in vitro att BPs främjar proliferation och differentiering av humana osteoblastliknande celler och hämmar osteoklaster. BPs är syntetiska analoger med en P-C-P-bindning i stället för P-O-P-bindningen hos oorganiska pyrofosfater, som används som en benspecifik radionuklid vid skelettundersökningar med technetium 99 m metylendifosfonat (Tc 99 m MDP). Till skillnad från pyrofosfater är bisfosfonater resistenta mot nedbrytning genom enzymatisk hydrolys, vilket förklarar deras ackumulering i benmatrisen och deras extremt långa halveringstid . P-C-P-strukturen (figur 1) tillåter ett stort antal möjliga variationer, särskilt genom att ändra de två sidokedjorna (R1 och R2) i kolatomen. De två fosfatgrupperna är viktiga för att binda till benmineral som hydroxyapatit och tillsammans med sidokedjan R1 fungerar de som en ”benkrok”. En hydroxylgrupp (OH) eller aminogrupp i R1-positionen ökar affiniteten för kalcium och därmed för benmineral Figur 1.

Figur 1

Kemisk struktur för pyrofosfat och bisfosfonat. R1 och R2 betecknar bisfosfonatets sidokedjor.

Strukturen och den tredimensionella konformationen av R2-sidokedjan bestämmer den antiresorptiva styrkan och den förbättrade bindningen till hydroxyapatit .

Det är känt att bisfosfonater som innehåller en basisk primär kväveatom i en alkylkedja, t.ex. alendronat, är 10-100 gånger starkare när det gäller att hämma benresorptionen än tidigare generationers BP:er, t.ex. klodronat, som saknar denna egenskap. Föreningar som innehåller tertiärt kväve, t.ex. ibandronat och olpadronat, är ännu effektivare när det gäller att hämma benresorptionen. Risedronat och zoledronat är bland de mest potenta BPs som innehåller en kväveatom i en heterocyklisk ring.

Det gastrointestinala upptaget av oralt administrerade BPs är lågt med en biotillgänglighet på 0,3-0,7 % . Den dåliga absorptionen av BPs kan troligen tillskrivas deras mycket dåliga lipofiliitet som förhindrar transcellulär transport över epitelbarriärer. Följaktligen måste BPs absorberas genom den paracellulära vägen, vilket innebär passage genom porerna i de täta förbindningarna mellan epitelcellerna.

Bisfosfonater är fullständigt joniserade i blodet vid fysiologiskt pH (7,4). Därför är plasmaproteinbindningen hög, förväntat som jonbindning. Lin och medarbetare visade att alendronat hos råttor binder till serumalbumin och denna bindning verkar vara beroende av serumkalciumnivåer och pH. Plasmaproteinbindningen hos människor har visat sig vara mindre med alendronat som uppvisar en obunden fraktion på 22 % jämfört med 4 % hos råttor.

Intravenös administrering av en engångsdos alendronat leder å andra sidan till en snabb ackumulering av detta läkemedel i benvävnad, cirka 30 % på 5 minuter och 60 % på en timme . Halveringstiden i plasma är 1-2 timmar och denna snabba eliminering beror på upptag i benet och renal clearance. När bisfosfonater väl har införlivats i benet frigörs de igen först när det ben i vilket de deponerats resorberas. Därför påverkar benomsättningshastigheten halveringstiden för detta läkemedel .

Distributionen av BPs i benet bestäms av blodflödet och gynnar deponering på platser i skelettet som genomgår aktiv resorption .

Varken oralt eller intravenöst administrerade BPs metaboliseras hos människor .

4.2. Verkningsmekanism

Under benresorptionen försämrar bisfosfonaterna osteoklasternas förmåga att bilda den ruffiga gränsen, att fästa vid benytan och att producera de protoner som är nödvändiga för fortsatt benresorption .

Efter cellulärt upptag är ett karakteristiskt morfologiskt kännetecken för bisfosfonatbehandlade osteoklaster avsaknaden av den ruffiga gränsen, vilket leder till minskad vidhäftning till benytan. Bisfosfonater främjar också osteoklastapoptos genom att minska utvecklingen och rekryteringen av osteoklastprogenitorerna . Efter exponering för vissa bisfosfonater kan dock inhibering av osteoklasternas protonpumpande H-ATPas-fosfataser och lysosomala enzymer också bidra till att osteoklasterna förlorar sin resorptionsförmåga .

Clodronater är den första generationens icke kvävehaltiga bisfosfonater som trängde in i osteoklaster, införlivades i icke hydrolyserbara analoger av adenosintrifosfat (ATP) och omvandlades till metyleninnehållande (AppCp-typ) analoger av ATP. Ackumulering av dessa giftiga biprodukter stör mitokondriefunktionen och leder i slutändan till apoptos av osteoklaster .

Däremot verkar kväveinnehållande bisfosfonater (t.ex. zoledronat och pamidronat) genom att hämma farnesylpyrofosfat (FPP) syntas och geranylgeranylpyrofosfat (GGPP) syntas, två nyckelenzymer i mevalonatvägen. Som en följd av detta leder störningen av mevalonatvägen genom kvävehaltiga bisfosfonater till försämrad prenylering av proteiner och aktivering av små GTPaser som Ras, Rho, Rac och Cdc42. De små GTPaserna är viktiga signalproteiner som reglerar osteoklasternas morfologi, cytoskelettets arrangemang, membranrubbning och trafikering samt cellöverlevnad .

Det har föreslagits att en annan måltavla för BPs skulle kunna vara osteoblasterna, som i sin tur påverkar osteoklasterna. Det har experimentellt visats att BPs hämmar uttrycket av receptoraktivatorn för NF-kappa B-ligand (RANK-L) i osteoblastceller från råttor och ökar uttrycket av osteoprotegerin (OPG) i humana osteoblastceller, vilket tyder på att BPs antiresorptiva effekt medieras av osteoblasternas påverkan på RANK-L-signaleringen .

4.3. Systemisk och lokal tillförsel av bisfosfonater

Flera experimentella studier visade att systemiska bisfosfonater minskade alveolär benförlust . I djurmodeller har flera forskare visat att ytimmobiliserade bisfosfonater förbättrar den mekaniska fixeringen av metallskruvar i form av ökad kontakt mellan ben och implantat och ökad utdragningskraft . En enda systemisk infusion av zoledronat har visat lovande resultat på initial fixering av cementfria ortopediska implantat .

Lokal applicering av BPs under total ledkirurgi har visat sig minska migrationen av metallproteser enligt mätning med radiostereometri .

I en nyligen genomförd serie randomiserade kontrollerade studier var lokal behandling av parodontit med en gel som innehöll en mycket hög koncentration av alendronat framgångsrik när det gällde att regenerera en stor del av det förlorade benet, medan placebo hade liten effekt .

I den randomiserade studien av 16 patienter förbättrade en tunn bisfosfonat-eluterande fibrinogentäta beläggning fixeringen av tandimplantat i mänskligt ben Abtahi et al. . Effekten av topisk administrering av bisfosfonater vid implantatbehandling har undersökts av Zuffetti et al. . Vid 5-årsuppföljningen hade inget implantatfel registrerats i testgruppen.

4.4. Osteonekros i käken (ONJ)

Historiskt sett rapporterades osteonekros i käken (ONJ) först efter yrkesmässig exponering för vit fosfor, vilket kallades ”phossy jaw” . ONJ har också förekommit vid osteopetros, en sällsynt ärftlig sjukdom med nedsatt benresorption och remodellering . På senare tid har ONJ definierats som en komplikation till strålbehandling av huvud och hals . Definitionen av ONJ är icke-helande exponerat käkben i mer än 8 veckor hos patienter som får BPs och utan någon lokal strålbehandling. Kliniskt sett visar sig sjukdomen som exponerat alveolärt ben som blir uppenbart efter ett kirurgiskt ingrepp som t.ex. tandutdragning eller parodontalbehandling Figur 2.

Figur 2

Exponerat nekrotiskt ben efter tandutdragning hos en patient som behandlades med i.V. zoledronsyra.

Tecken och symtom som kan uppträda före utvecklingen av kliniskt påvisbar osteonekros är smärta, tandrörlighet, slemhinnesvullnad, erytem och ulceration. Incidensen av ONJ i fall av benmaligniteter, som huvudsakligen behandlas med högdos intravenösa bisfosfonater, är cirka 1-12 % .

Wang och medarbetare fann att incidensen av ONJ var minst 3,8 % hos patienter med multipelt myelom, 2,5 % hos bröstcancerpatienter och 2,9 % hos prostatacancerpatienter. Vid osteoporos är bisfosfonatassocierad osteonekros i käken sällsynt och incidensen är kanske inte större än den naturliga bakgrundsincidensen. Epidemiologiska studier har visat på en uppskattad incidens på mindre än 1 fall per 100 000 personår av exponering för orala bisfosfonater.

4.5. Patogenes

Etiologin för ONJ är fortfarande osäker. När tillståndet inledningsvis kallades bisfosfonatrelaterad osteonekros i käken (BRONJ) ledde dess likheter med strålningsinducerad osteonekros till antagandet att tillståndet började med steril nekros av käkbenet. Därför användes termen osteonekros, som annars var reserverad för steril benödning vanligen på grund av försämrad blodtillförsel. Vid den tiden spekulerades det i att BPs skulle kunna orsaka osteonekros genom effekter på blodkärlen i benet, möjligen genom hämning av vaskulär endotelial tillväxt .

Senare har det föreslagits att tillståndet inte börjar som en form av klassisk osteonekros utan i själva verket osteomyelit från början .

Bakteriell kontaminering med Actinomyces och Staphylococcus kan spela en roll för att upprätthålla osteomylitiska sår och eftersom maxillofacial benvävnad som innehåller BPs kommer att resorbera långsamt är det tänkbart att kontaminerat ben inte kan avlägsnas tillräckligt snabbt för att förhindra utvecklingen av kronisk osteomyelit. Detta synsätt stöds av det faktum att liknande lesioner uppträder efter behandling med anti-RANK-L-antikroppar som minskar rekryteringen av osteoklaster . Det verkar alltså som om minskad resorptiv aktivitet är en nyckelfaktor bakom den försämrade läkningskapaciteten hos dessa lesioner .

Vi föreslår att termen BRONJ bör undvikas och ersättas av termen bisfosfonatassocierad osteomyelit i käken, BAOJ, som bättre återspeglar tillståndets etiologi.

Antibiotika kan förhindra utvecklingen av ONJ-liknande lesioner i en råttmodell . Ett hundra tjugo djur genomgick tandutdragning och fick en kombination av dexametason och pamidronat under olika tidsperioder. Djur som fick samma behandling förutom tillägget av penicillin uppvisade fyra gånger färre ONJ-liknande lesioner än den andra gruppen. Det finns ingen klinisk studie om användning av antibiotika i samband med ONJ. I den kliniska situationen har dock antibiotika sin användning eftersom tillståndet betraktas som osteomyelit i käken.

Bisfosfonaternas antiangiogena roll är fortfarande oklar och ONJ fortskrider trots användning av antibiotika i vissa fall. En förklaring skulle kunna vara att bakteriell kontaminering upprätthåller kronisk osteomyelit i käkarna. En annan förklaring är kanske den minskade mikrocirkulationen i gingivan som gör att den mjuka vävnaden inte kan läka.

Kortikosteroider och kemoterapeutika har föreslagits som faktorer som kan predisponera för ONJ eller öka risken för att utveckla ONJ; varaktigheten av BP-behandlingen tycks också vara relaterad till sannolikheten för att utveckla nekros med längre behandlingsregimer förknippade med en större risk . Tiden för att utveckla osteonekros efter i.v. zoledronatbehandling var i genomsnitt 1,8 år, efter i.v. pamidronat 2.8 år och efter oral BP-behandling, som alendronat, var medeltiden 4,6 år .

Antaliga studier har undersökt den toxiska effekten av BPs på en mängd olika epitelceller . Det finns tydlig dokumentation av bisfosfonaternas toxicitet för gastrointestinala epitelceller . Det har föreslagits att höga koncentrationer av bisfosfonat i munhålan (benvävnad) stör munslemhinnan . Om mjukvävnaden inte läker kan det leda till en sekundär infektion i det underliggande benet. Denna teori har dock ännu inte accepterats av forskarna. I en råttmodell av ONJ orsakade nyligen en hög dos alendronat (200 μg/kg) efter tandutdragning inte ONJ-liknande lesioner . När dosen beräknas som dos per kroppsvikt och dag var råttdosen 100 gånger högre än den humana dosen.

4.6. Kliniska kännetecken

Blodtillförseln till det kortikala benet härrör från periost och den exponerade benytan indikerar nekros i de underliggande benlagren. Tillståndet kan sedan utvecklas till en allvarligare benläsion med nervstörningar, rörliga tänder, fistlar och i slutändan fraktur . Smärta är vanligt och dessa tecken och symtom är ofta uppenbara hos patienter med osteomyelit i käkbenet som inte står på BP-behandling. Röntgenbilder kan visa sklerotiskt ben, sklerotisk lamina dura runt enskilda tänder och vidgade parodontalligament, men det finns ingen rapport publicerad som anger specifika kännetecken för BP-associerad osteomyelit .

4.7. Incidens

Incidensen av BP-associerad osteomyelit kan delas in i två grupper: de högdos i.v.-behandlade cancerpatienterna och osteoporotiska patienterna. I en systematisk översikt fann Kahn et al. att för den första gruppen varierade den kumulativa incidensen från 1 % till 12 % efter 36 månaders behandling . De flesta av de rapporterade fallen har dock varit relaterade till intravenös användning av bisfosfonater (zoledronik- och pamidroniksyra) för att kontrollera metastatisk bensjukdom eller multipelt myelom. Incidensen av ONJ i dessa studier varierar mellan 4 och 10 % och den genomsnittliga tiden för insjuknande varierar mellan 1 och 3 år .

Osteoporos är ett vanligt och kostsamt tillstånd som försämrar livskvaliteten . Det uppskattas att 10 miljoner individer (i åldern >50 år) i USA har osteoporos år 2010 . Få studier har rapporterat prevalensen av ONJ hos personer som får exklusiv oral bisfosfonatbehandling. Inga fall av ONJ rapporterades av Felsenberg et al. bland kliniska prövningar som omfattade nästan 17 000 patienter . Författarna uppskattade den globala rapporteringsfrekvensen av ONJ till <3/100 000 exponeringsår . I osteoporospatienter uppskattade Kahn et al. genom en systemisk genomgång att incidensen av ONJ var <1 fall per 100 000 personår av exponering . Liknande resultat har rapporterats av tyska forskare, enligt fall som registrerats i ett tyskt centralregister . Abtahi et al. identifierade ett fall av ONJ bland 952 patienter som hade fått kronisk oral bisfosfonatbehandling . Dessa resultat står dessutom i kontrast till resultaten från en australiensisk studie, som identifierade ONJ-fall genom en landsomfattande undersökning av käkkirurger.

Den utlösande faktorn för utveckling av nekrotiskt ben hos BP-behandlade patienter tycks vara tandextraktioner. En genomgång av 114 fall av BP-associerad ONJ i Australien visade att 73 % av fallen inträffade efter tandutdragningar. Frekvensen av ONJ hos BP-behandlade osteoporotiska patienter var 0,01 %-0,04 % och om tandutdragning förekom 0,09 %-0,34 %. Hos patienter som behandlades med BP för benmaligniteter var frekvensen 0,33 %-1,15 % och efter tandutdragningar 6,7 %-9,1 % .

4,8. Riskfaktorer

Det finns allmänna och lokala riskfaktorer för utveckling av ONJ.

Generella riskfaktorer inkluderar maligniteter, kemoterapi, glukokortikoidbehandling och högdos- eller långvarig bisfosfonatbehandling .

Lokala riskfaktorer inkluderar anatomiska egenskaper där utskjutande kortikalt ben med tunn slemhinnetäckning som tori och exostoser innebär större risk för nekros samt parodontal sjukdom, alla kirurgiska ingrepp som bryter slemhinnan, särskilt tandextraktioner . I en experimentell studie av Abtahi och medarbetare visades att omedelbar mjukdelstäckning efter tandutdragning förhindrade ONJ helt och hållet, medan alla icke-täckta områden utvecklade ONJ hos osteoporotiska råttor som behandlades med alendronat (figur 3).

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figur 3

Histologiska snitt som visar området kring den andra kindtanden 14 dagar efter utdragning hos manliga Sprague-Dawley-råtta. (a) Kontrollråtta utan behandling, (b) BP behandlad med täckning och (c) BP behandlad utan täckning. Notera nekrotisk vävnad.

Användningen av bisfosfonater är förknippad med utveckling av ONJ hos vissa patienter. Exponeringslängd verkar vara den viktigaste riskfaktorn för denna komplikation med ett uppskattat intervall från 1,6 till 4,7 år, beroende på BPs typ . Efter det att ONJ uppstod rapporterades att den minsta användningstiden var 6 månader . Barasch och medarbetare visade att risken för utveckling av ONJ börjar inom 2 år efter behandling, för både cancer- och icke-cancerpatienter, vilket visar att även de mindre potenta bisfosfonaterna är kopplade till ONJ efter en relativt kort behandlingsperiod . För icke-cancerpatienter verkar denna risk dessutom öka avsevärt efter 5 år. Detta understryker betydelsen av att avbryta behandlingen med läkemedel efter fem års behandling. I en prospektiv studie av Bamias et al. undersöktes förekomsten av ONJ bland patienter som behandlades med bisfosfonater mot benmetastaser. Incidensen av ONJ ökade med exponeringstiden från 1,5 % bland patienter som behandlats i 4-12 månader till 7,7 % vid behandling i 37-48 månader .

4.9. Bisfosfonater och oral implantatbehandling

I en systematisk översikt från 2009 inkluderade Madrid och Sanz studier där patienterna hade stått på BP-behandling i 1-4 år före implantatplaceringen. Ingen av patienterna utvecklade osteonekros upp till 36 månader postoperativt och implantatöverlevnaden varierade mellan 95 och 100 %. Detta kan tyda på att exponerat/icke täckt ben är nödvändigt för bakteriell invasion och en osteomyelitisk process.

I en studie från 2010 fann Koka och medarbetare dessutom höga överlevnadssiffror för implantat för både bisfosfonatanvändare och icke-användare hos postmenopausala kvinnor.

4.10. Behandling

Den optimala behandlingsstrategin för ONJ är fortfarande inte fastställd. Det räcker inte att upphöra med BP-behandlingen. Ett multidisciplinärt team för utvärdering och behandling av tillstånden rekommenderas, med en tandläkare, en oral-maxillofacial kirurg och en onkolog. I tidiga stadier har kirurgisk debridering och täckning varit framgångsrik . Hyperbariskt syre (HBO) är en effektiv tilläggsbehandling i situationer där den normala sårläkningen är nedsatt, och effekterna av HBO-behandling har diskuterats av flera forskare . Författarna visade att patienter med ONJ, adjunktiv HBO2-terapi hade remission eller förbättring hos över 62,5 % av patienterna. Laserterapi vid låg intensitet har rapporterats för behandling av ONJ genom att förbättra den reparativa processen, öka det osteoblastiska indexet och stimulera tillväxten av lymfatiska och blodkapillärer .

Segmentala osteotomier rekommenderas endast för svåra fall , på grund av relativt höga nivåer av morbiditet och försämrad livskvalitet för patienterna .

I en studie av Holzinger m.fl. genomgick 108 patienter med bisfosfonatbehandling kirurgi och 88 patienter följdes under en genomsnittlig period av 337 dagar. Den kirurgiska behandlingen förbättrade stadiumfördelningen från 19 % stadium I, 56 % stadium II och 25 % stadium III till 59 % intakt slemhinna, 19 % stadium I och 13 % stadium II och 8 % stadium III. Den förbättring av sjukdomsstadiet som uppnåddes genom kirurgi var statistiskt signifikant. Valet mellan kirurgi och konservativ behandling är dock en svår fråga och måste göras på individuell basis.

Nyligen har det förts diskussioner om tillämpligheten av ”drug holidays” för att minimera långvarig bisfosfonatexponering och undvika potentiella biverkningar som ONJ. Med tanke på bisfosfonaternas långa halveringstid i benet (mätt i år) vet man dock inte om ett tillfälligt upphörande av behandlingen med dessa medel skulle minska de associerade riskerna eller inte. Dessa frågor kräver ytterligare studier.

Antibiotika: Prover bör tas för odling och känslighetstestning innan ab-behandling påbörjas. Traditionellt kommer de antibiotika som väljs för att behandla osteomyelit att inkludera flukloxacillin eller klindamycin.

Förebyggande är en hörnsten för att minska incidensen av ONJ och innan BP-behandling påbörjas bör patienten remitteras för en grundlig tandläkarutvärdering för att identifiera och behandla en eventuell infektionskälla. Start av BP-behandling bör fördröjas med 4-6 veckor för att möjliggöra lämplig benläkning .

Behandlingen av bisfosfonatrelaterad osteonekros i käken är i allmänhet svår. Av denna anledning spelar förebyggande åtgärder en dominerande roll i hanteringen av detta tillstånd.

5. Slutsats

Denna narrativa översikt, baserad på experimentella och kliniska originalartiklar samt tidigare översikter, visar att osteonekros i käken hos BP-behandlade patienter tycks utlösas av exponerat ben och efterföljande bakteriekontaminering, vanligtvis efter tandutdragning, och att steril nekros i käken är osannolik. Vi föreslår därför att tillståndet skulle kunna benämnas ”Bisfosfonatassocierad osteomyelit i käken”.

Interessentkonflikter

Båda författarna förklarade att de inte har några intressekonflikter.