Alai

Introduktion

Hypertoni står för ≈5 % av den nuvarande globala sjukdomsbördan på grund av den ökande livslängden och förekomsten av bidragande faktorer, såsom fetma, fysisk inaktivitet och ohälsosam kost.1 Ökad ålder och metaboliska avvikelser i samband med fetma, till exempel hyperglykemi och hyperkolesterolemi, har kopplats till ökad risk för cancer,2,3 och flera bevis tyder också på en koppling mellan hypertoni och cancerrisk.4-Det finns dock endast ett fåtal observationsstudier av sambandet mellan blodtryck (BP) och cancerincidens och dödlighet, vilka visar på inkonsekventa resultat.9,10

I en metaanalys baserad på 10 longitudinella studier med sammanlagt 47119 deltagare var hypertoni relaterat till en 23 % ökad risk för dödlighet i cancer,9 och i en annan studie som omfattade 17498 deltagare var BP omvänt associerat med dödlighet i leukemi och bukspottkörtelcancer, men positivt associerat med dödlighet som hänfördes till lever- och rektalcancer.11 Sambandet mellan högt blodtryck och cancerincident har också visat sig skilja sig åt beroende på cancerplats.10

Dessa studier försvårades av liten studiestorlek och/eller avsaknad av information om potentiella störfaktorer, såsom rökvanor och fetma. Dessutom medför bedömningen av blodtrycket vid ett enda tillfälle ett betydande slumpmässigt fel som tillskrivs mätfel och variation av blodtrycksnivåerna inom en person.12,13 En sådan felaktighet i bedömningen av exponering spädar ut sambandet med utfallet, det vill säga regressionsutspädningsbias.12,14,15 Riskskattningar kan korrigeras för detta slumpmässiga fel i exponeringsklassificeringen genom att använda data från flera undersökningar.16 Såvitt vi vet har hittills ingen studie om blodtryck och övergripande cancer tillämpat en sådan korrigering.

Vi försökte övervinna dessa begränsningar genom att studera sambandet mellan blodtryck och cancerincidens och dödlighet i en stor studie av 7 europeiska prospektiva kohorter där vi korrigerade för slumpmässiga fel i blodtrycksnivåerna.

Metoder

Studiepopulation

Det metabola syndromet och cancerprojektet omfattar 7 befolkningsbaserade kohorter från Norge, Österrike och Sverige. Projektet har beskrivits i detalj tidigare.17 Kortfattat är syftet med Metabolic Syndrome and Cancer Project att undersöka sambandet mellan metaboliska faktorer och cancerrisk. Deltagarna i kohorterna i Metabolic Syndrome and Cancer Project deltog i hälsoundersökningar mellan 1972 och 2005, från vilka vi i den aktuella studien använde information om vikt, längd, blodtryck och rökstatus. I alla kohorter mättes vikten i lätta inomhuskläder och längden utan skor. Olika metoder användes för att bedöma blodtrycket. Vilotiden före blodtrycksmätning varierade från 2 till 10 minuter, kroppspositionen var sittande eller liggande och utrustningen var en kvicksilverblodtrycksmätare eller en automatisk anordning.17 Rökstatus erhölls genom ett frågeformulär i alla kohorter, utom i den österrikiska kohorten, där den undersökande läkaren skrev in informationen. För den aktuella studien användes samma datamängd som i våra tidigare studier om det metabola syndromet och risken för olika cancerformer17 , förutom att 901 deltagare där uppgifter om blodtryck saknades inte ingick i den aktuella studien. Vi inkluderade alla 577799 deltagare utan tidigare cancerdiagnos vid tidpunkten för hälsoundersökningen vid baslinjen som hade ett kroppsmasseindex (BMI) mellan 15 och 60 kg/m2, ett systoliskt blodtryck på ≥75 mmHg och ett diastoliskt blodtryck på ≥40 mmHg. Studieprojektet godkändes av forskningsetiska kommittéer i Norge, Österrike och Sverige.

För att få information om cancerdiagnoser, dödsorsak och migration (migration endast för Sverige och Norge) kopplades varje kohort till sina nationella cancerregister, dödsorsaksregister och befolkningsregister. Uppföljningen av cancerincidens/dödlighet avslutades 2005/2004 för de norska kohorterna, 2003/2003 för den österrikiska kohorten och 2006/2004 för de svenska kohorterna.

Cancerincidens och cancer med dödlig utgång klassificerades enligt den internationella sjukdomsklassificeringen, sjunde revisionen, och grupperades i cancerområden enligt Eurostats europeiska kortlista för dödsorsak.18 Riskförhållanden (HR) för cancerincidens och dödlighet på specifika platser presenteras separat för män och kvinnor, men för män och kvinnor tillsammans om antalet fall i varje grupp var ≤50.

Statistisk analys

Rater, HR och absoluta risker för cancer efter blodtrycksnivå beräknades med uppföljning som började ett år efter baslinjeundersökningen. Deltagarna följdes fram till datumet för händelsen, dvs. cancerdiagnos eller dödsfall i cancer, eller fram till datumet för dödsfall av någon orsak, emigration eller slutet av uppföljningen, beroende på vilket som inträffade först. Raterna var direkt åldersstandardiserade i 5-årskategorier, med den europeiska standardpopulationen som referens.19 Vi använde Cox proportional hazard-regression för att beräkna HRs för cancer per BP-nivå. Uppnådd ålder användes som tidsvariabel, och alla skattningar stratifierades efter subkohort, kön och 6 kategorier av födelseår och justerades för ålder vid mätning (kontinuerlig), BMI (kategorier: <22,5, 22,5-24,9, 25,0-27,4, 27,5-29,9, 30,0-32,4 och ≥32,5 kg/m2) och rökstatus (kategorier: aldrig rökare, före detta rökare, nuvarande rökare och okänd). HRs för cancer totalt beräknades genom nivåer av systoliskt BP, diastoliskt BP och mid-BP (/2), och det sistnämnda bedömdes också i förhållande till cancerrisken på platser. Mid-BP användes i första hand eftersom det är en stark prediktor för kardiovaskulär dödlighet.20 Detta mått med lika vikt för systoliskt och diastoliskt blodtryck kan anses vara det mest rimliga valet i avsaknad av kunskap om blodtrycksprediktorer i förhållande till cancer. Vi skattade HR för BP i kvintiler och deciler, för vilka cut points beräknades inom varje subkohort och kön. P för trend över kvintiler avser P-värdet för Wald-testet av en linjär riskuppskattning, där deltagarna tilldelas den genomsnittliga köns- och kohortspecifika BP-nivån inom motsvarande kvantilegrupp. HR bedömdes också för BP som en kontinuerlig variabel per 10 mmHg ökning, vilket i vår kohort för medel-BP motsvarade en ökning med 0,7 SD och till exempel en ökning av systoliskt BP/diastoliskt BP på 130/80 till 142/88 mmHg. Utfall för systoliskt BP, diastoliskt BP eller medel-BP, <0,05 % av deltagarna i varje analys, exkluderades från analyser med linjära modeller. För total cancerincidens och cancerdödlighet beräknade vi också HRs för hypertoni (systoliskt BP ≥140 mmHg eller diastoliskt BP ≥90 mmHg) jämfört med normalt BP.1 Interaktion mellan mid-BP och subkohort respektive BMI-kategorier kontrollerades genom att beräkna kohort- och BMI-specifika HRs och genom att utföra sannolikhetskvotstester som jämförde den linjära modellen med en modell som dessutom innehöll en produktterm av mid-BP och kohort eller BMI i kategorier. Alla HRs korrigerades för slumpmässiga fel i BP-mätningen,12-15 vilket beskrivs i detalj i Supplemental Methods, som finns i online-only Data Supplement.

Absolut risk för cancer mellan 50 och 70 års ålder beräknades enligt beskrivning av Gail et al.21 I dessa beräkningar härleddes risken för cancer och för att dö av andra orsaker än cancer från kohorten för åldrarna 50-60 år respektive 60-70 år.

Statistiska analyser utfördes i Stata 10.0 och R 2.7.2 (R användes för beräkning av regressionsutspädningskvoten). Tvåsidiga P-värden <0,05 och HRs med 95 % CIs som inte överlappar enhet ansågs statistiskt signifikanta.

Resultat

Baslinjekaraktäristika

Medianåldern vid baslinjen var 43,9 år för män och 44,1 år för kvinnor (tabell 1). Ungefär 55 % av männen (intervall: 41 % till 64 % i kohorterna) och 41 % av kvinnorna (intervall: 35 % till 49 %) var överviktiga eller feta (BMI ≥25 kg/m2), och 38 % av männen (intervall: 28 % till 49 %) och 26 % av kvinnorna (intervall: 12 % till 34 %) hade högt blodtryck (systoliskt/diastoliskt blodtryck ≥140/90 mmHg). Totalt 22184 män och 14744 kvinnor utvecklade cancer under uppföljningen, och 8724 män och 4525 kvinnor dog i cancer.

Linearitet och heterogenitet mellan kohorter

Analyser av medel-BP i deciler visade på linjära samband med HR för cancerincidens och dödlighet hos män (figur 1) och kvinnor (figur 2), vilket stöder användningen av linjära modeller för beräkning av cancerrisker totalt sett. I linjära modeller för mid-BP fann vi vissa bevis för interaktion mellan mid-BP och olika kohorter i förhållande till cancerrisken. Statistisk signifikans erhölls dock endast för dödlighet i cancer (P=0,04 för män och 0,02 för kvinnor) och inte för incident cancer. Dessutom var den kohort som visade det svagaste respektive starkaste sambandet inte konsekvent mellan män och kvinnor eller mellan cancerincidens och dödlighet, vilket tyder på en slumpmässig interaktion.

BP och incident cancer

HRs för BP och risk för incident cancer visas i tabell 2 för total cancer och cancerformer med signifikanta associationer hos män eller kvinnor, och i tabell S1 (se online-only Data Supplement) för alla de undersökta cancerformerna. Multivariabelt justerade HRs för cancerincidenter hos män visade en förhöjd risk med ökande kvintiler och 10 mmHg steg i BP. HR per 10 mmHg ökning av medel-BP var 1,07 (95 % KI: 1,04-1,09) och för den femte jämfört med den första kvintilen 1,29 (95 % KI: 1,19-1,41). Sambandet mellan blodtryck och cancerincident hos kvinnor var inte signifikant (HR per 10 mmHg ökning av medel-BP: 1,02 ). Hos både män och kvinnor visade systoliskt och diastoliskt blodtryck mycket likartade samband med cancerrisken totalt sett.

För cancer på separata platser hittades signifikanta linjära samband i analysen per 10 mmHg ökning av medel-BP bland män för cancer i orofarynx, kolon, rektum, lunga, urinblåsa, njure samt malignt melanom och icke-melanom hudcancer. Dessutom var den högsta kvintilen av mid-BP signifikant relaterad till risken för bukspottkörtelcancer. Bland kvinnor var medel-BP positivt förknippat med cancer i levern, bukspottkörteln, livmoderhalsen och corpus uteri samt malignt melanom. Ett positivt samband hittades också för cancer i matstrupen hos män och kvinnor tillsammans.

Vi uppskattade också risken för incident cancer för hypertoni enligt Världshälsoorganisationens definition. För män var HR för ett systoliskt blodtryck ≥140 mmHg 1,17 (95 % KI: 1,10-1,23), vilket för en 50-årig man motsvarade en absolut 20-årsrisk för cancer som ökade från 13,7 % för normalt systoliskt blodtryck till 15,6 % för hypertoni. HR för diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg var 1,15 (95 % KI: 1,09-1,22), och motsvarande absoluta risker var 14,1 % och 15,9 % för normalt respektive hypertoniskt diastoliskt blodtryck. Hos kvinnor var HR för hypertoni jämfört med normala nivåer icke-signifikanta, på 1,06 (95 % KI: 0,99-1,14) för systoliskt BP och 1,08 (95 % KI: 0,99-1,17) för diastoliskt BP.

BP och cancerdödlighet

Ett positivt samband med kvintiler och 10-mmHg-höjningar i BP hittades för cancerdödlighet bland män och kvinnor (tabell 3 för signifikanta cancersjukdomar och tabell S2 för alla undersökta cancersjukdomar). Hos män var HR för en ökning med 10 mmHg 1,12 (95 % KI: 1,08-1,15), och för den femte jämfört med den första kvintilen var den 1,49 (95 % KI: 1,31-1,71). Hos kvinnor var dessa HRs 1,06 (95 % KI: 1,02-1,11) respektive 1,24 (95 % KI: 1,02-1,50).

För död till följd av cancer på specifika platser bland män visades ett signifikant positivt samband per ökning med 10 mmHg för cancer i orofarynx, rektum, bukspottkörtel, lunga, prostata, urinblåsa och njure. Positiva samband per 10-mmHg-ökning hos kvinnor konstaterades för cancer i bukspottkörteln, bröstet, corpus uteri och malignt melanom, och det fanns ett omvänt samband med risken för äggstockscancer. Ett positivt samband hittades för cancer i matstrupen hos män och kvinnor tillsammans.

När vi använde Världshälsoorganisationens definition av hypertoni fann vi en HR på 1,30 (95 % KI: 1,19-1,42) för ett systoliskt blodtryck ≥140 mmHg hos män. Detta motsvarade en absolut 20-årsrisk för cancerdöd hos en 50-årig man på 5,5 % för normalt systoliskt blodtryck och 7,0 % för högt systoliskt blodtryck. HR för högt diastoliskt blodtryck (≥90 mmHg) var 1,17 (95 % KI: 1,07-1,29), och de absoluta riskerna var 5,7 % respektive 6,6 %. Bland kvinnor var HR 1,10 (95 % KI: 0,97-1,26) för högt systoliskt blodtryck och 1,17 (95 % KI: 1,02-1,34) för högt diastoliskt blodtryck. Den absoluta 20-årsrisken för cancerdöd hos 50-åriga kvinnor var 4,2 % för normalt diastoliskt blodtryck och 4,7 % för högt diastoliskt blodtryck.

Robusthetsanalyser

För att bedöma möjligheten av omvänt orsakssamband räknade vi om HR efter att ha uteslutit de första fem årens uppföljning, men riskuppskattningarna för cancerincidens och dödlighet förblev desamma (tabell S3). Vi undersökte också om sambanden för mid-BP och cancer skiljde sig åt beroende på uppföljningsperiod. Ungefär 80 % av fallen diagnostiserades mellan 1990 och 2004, med medianen runt början av år 2000. Det fanns inga väsentliga skillnader i associationerna för tidsperioderna före respektive efter den 1 januari 2000 (tabell S4).

BP och cancer i kategorier av BMI

BMI modifierade associationen mellan mid-BP och cancer hos män (P=0,003 för cancerincidens och 0,002 för cancerdödlighet; figur 3). Hos män med BMI <22,5 kg/m2 var HR för incident cancer per ökning med 10 mmHg 1,11 (95 % KI: 1,05-1,17), och den var 1,22 (95 % KI: 1,13-1,31) för cancerdödlighet. Dessa samband minskade med stigande BMI-kategori, och inga samband visades hos överviktiga män (BMI ≥30 kg/m2). Hos kvinnor var BP starkare associerat med cancerdödlighet för lägre BMI-kategorier, men ingen signifikant interaktion mellan BMI-kategorier och medel-BP visades för cancerincidens (P=1,0) eller cancerdödlighet (P=0,05; figur 4).

Diskussion

Denna stora prospektiva kohortstudie visade att förhöjt blodtryck var statistiskt signifikant förknippat med incidens av cancer hos män och med cancerdödlighet hos män och kvinnor, samt med flera specifika cancerformer. Cancerrisken ökade linjärt med ökande BP-nivåer, och för både cancerincidens och mortalitet var sambandet starkare för män än för kvinnor. Bland män var den absoluta 20-årsrisken för cancerincidens eller dödlighet vid 50 års ålder 1 till 2 procentenheter högre med hypertoniskt systoliskt eller diastoliskt blodtryck jämfört med män med normalt blodtryck.

Starka sidor av vår studie är bland annat den stora urvalsstorleken från sju europeiska befolkningsbaserade kohorter med i stort sett fullständig registrering av cancerfall, användningen av både incidenscancer och cancerdödlighet som slutpunkter och korrigeringen av riskuppskattningar för intraindividuell variation av blodtrycksnivåerna baserat på ett stort antal upprepade mätningar.22-24 I alla kohorter fanns det uppgifter om BMI och rökstatus, och dessa faktorer användes som justering i analyserna. Begränsningar i vår studie inkluderar bristen på data om kovariater, såsom användning av antihypertensiv medicinering, som kan ha påverkat riskuppskattningarna. Hittills är dock sambandet mellan antihypertensiv behandling och cancerrisk okänt.25

Hypertoni har fastställts som en riskmarkör i flera observationsstudier av njurcellscancer.26-28 En nyligen genomförd metaanalys baserad på 18 studier fann en 1,6-faldig ökning av risken för njurcellscancer hos deltagare med hypertoni.27 För andra cancerformer har resultaten varit mindre konsekventa. Till exempel var endometriecancer inte förknippad med högt blodtryck i en amerikansk fall-kontrollstudie som omfattade 469 fall av endometriecancer29 , men däremot observerades en trefaldigt ökad risk för kvinnor med en historia av högt blodtryck eller diabetes mellitus i en europeisk sjukhusbaserad fall-kontrollstudie som omfattade 285 fall30 . Inkonsekventa samband har också hittats för cancer i tjocktarmen, bröstet, lungan och prostatan.8,31-34 En koppling mellan blodtryck och cancer, som den som hittades i vår studie, skulle spekulativt kunna förmedlas via proliferativa avvikelser i vaskulära glatta muskelceller.35 BP kan dock vara en proxy för en annan cancerriskfaktor, eller så kan sambandet mellan BP och cancerrisk förväxlas med faktorer som central fetma, som vi kanske inte exakt har justerat för genom att använda BMI.

Vår studie, som såvitt vi vet är den största och den första som tar hänsyn till slumpmässiga fel i mätningar, visade att sambandet mellan högt blodtryck och cancerincidens eller cancerdödlighet var starkare för män än för kvinnor. I den näst största studien (n=20529) fann man däremot endast ett statistiskt signifikant samband mellan hypertoni och cancer i livmoderslemhinnan och njurarna.28 I den studien var dock HR för bukspottkörtelcancer högre för hypertoniska kvinnor än för hypertoniska män, i enlighet med våra resultat för ökningar på 10 mmHg. Dessutom fann de att risken för lungcancer minskade för hypertensiva deltagare. Skillnader i resultaten mellan dessa studier kan tillskrivas vår större urvalsstorlek, något äldre population eller avsaknad av information om antihypertensiv behandling.

Sambandet för BP med cancerdödlighet totalt sett var starkare än för incident cancer. Förklaringen till denna skillnad kan variera mellan olika cancertyper. Spekulativt är för vissa tumörer högt blodtryck och relaterade faktorer viktigare för progression än för tumörinitiering. Alternativt kan deltagare med högt blodtryck diagnostiseras med cancer i ett senare skede, till exempel på grund av ett annorlunda beteende när det gäller att söka vård, eller så kan resultaten orsakas av inkonsekvenser i klassificeringen av cancerdiagnos kontra dödsorsak.36,37 Dessutom fann vi att sambandet mellan blodtryck och cancer skiljde sig åt beroende på BMI-nivå hos män men inte hos kvinnor. Spekulativt kan denna skillnad mellan män och kvinnor vara relaterad till ett samspel mellan könshormoner och BP i förhållande till cancer. Fler studier behövs för att undersöka en potentiell roll för högt blodtryck i tumörinitiering och tumörutveckling och om blodtrycket samverkar med andra metaboliska och cancerframkallande faktorer på cancerrisken.

Perspektiv

I den allmänna befolkningen i kohorter från tre europeiska länder var blodtrycket linjärt positivt relaterat till cancer hos män och cancerdödlighet hos män och kvinnor. De relativa och absoluta riskskattningarna var blygsamma, men ur ett folkhälsoperspektiv är dessa resultat viktiga eftersom hypertoni är mycket vanligt förekommande i många västerländska länder. Inga bevis för omvänt orsakssamband hittades för sambandet. Mekanismerna bakom förhöjt blodtryck och efterföljande ökad cancerrisk måste dock undersökas med mer detaljerad information om potentiella störfaktorer, cancerfenotyper och blodtrycksrelaterade egenskaper. Särskilt antihypertensiv medicinering behöver ytterligare uppmärksamhet, eftersom det är en vanlig behandling av högt blodtryck och kan, oberoende av blodtrycksnivån, påverka cancerrisken. Det viktigaste budskapet från denna studie är att högt blodtryck inte bara ökar risken för kardiovaskulär dödlighet20 utan också verkar öka risken för cancer.

Källor till finansiering

Detta arbete stöddes av World Cancer Research Fund (bidrag 2007/09 och 2010/247).

Informationer

Ingen.

Fotnoter

.