Alai

Abstract

Urtikaria är ett vanligt tillstånd som förekommer hos både barn och vuxna. De flesta fall har ingen specifik allergisk utlösare och etiologin för urtikaria förblir idiopatisk och ibland spontan till sin natur. Olämpliga råd som att undvika livsmedel (mjölk, ägg, räkor och brinjal) är vanligt förekommande i vissa delar av Indien, oftast av icke-specialister, och bör inte rekommenderas rutinmässigt. Det är viktigt att leta efter fysisk urtikaria, t.ex. tryckurtikaria i kroniska fall, som kan förekomma antingen ensamt eller i kombination med andra orsaker. Autoimmuna orsaker till kronisk urtikaria har visat sig spela en viktig roll hos en betydande andel av patienterna. Långverkande icke-sedierande antihistaminer i högre doser än standarddoserna är säkra och effektiva. Livskvaliteten påverkas negativt hos patienter med kronisk symtomatisk urtikaria och vissa kan kräva multidisciplinär behandling.

1. Bakgrund

Urtikaria är ett vanligt tillstånd och den kroniska formen har vanligtvis ingen allergisk utlösare. Långtidsverkande icke-sederande antihistaminer i högre doser än standarddoserna är säkra och effektiva.

Urtikaria kännetecknas av kliande, röda, upphöjda (wheal) och uppblossande hudreaktioner som vanligen varar i några timmar (vanligen <24 timmar). Den klassificeras som kronisk urtikaria (CU) om den varar i mer än 6 veckor. Den kroniska spontana formen av urtikaria behöver ingen stimulans och ibland kallas den också för kronisk idiopatisk urtikaria (CIU) . Det är numera välkänt att CIU består av en myriad av sjukdomar och att utveckling av hudförändringar och/eller angioödem ses i alla olika typer och subtyper . Termerna CIU och CU har använts omväxlande i artikeln, även om strikt CIU skulle hänvisa till patienter utan en bevisad autoimmun komponent i urtikarien .

Vezel har en central svullnad omgiven av ett reflexerytem som kliar, medan angioödemet är förknippat med uttalad svullnad av den nedre läderhuden och den subkutana vävnaden med tillfällig inblandning av slemhinnor (läppar, tunga) hos vissa patienter. Akut urtikaria förekommer oftare hos barn och unga vuxna och de vanligaste orsakerna är infektioner, livsmedel, läkemedel (intravenösa mer än orala former) och insektsstick. Det är viktigt att ta en detaljerad klinisk historia för att identifiera om urtikarien är kronisk (eller akut eller kronisk), eftersom en patient ibland felaktigt kan betecknas som läkemedelsallergiker när det kan vara så att urtikarien fanns innan läkemedlet påbörjades . Det finns dock vissa läkemedel som är kända för att orsaka urtikaria på grund av ospecifik mastcellsstimulering, t.ex. opiater, högosmolära radiokontrastmedier och vankomycin. En fysisk undersökning (i kombination med anamnesupptagning) är viktig eftersom diagnosen av urtikaria förblir en klinisk diagnos, bortsett från ett fåtal stödjande undersökningar som endast kan beteckna orsaken som autoimmun.

Denna artikel syftar till att diskutera befintliga riktlinjer för urtikaria i den indiska kontexten, med ett försök att avmystifiera några av de myter som omgärdar detta tillstånd, baserat på vår samlade erfarenhet och omfattande publikationer inom detta område. Denna artikel är därför tillämplig eller relevant för läkare som arbetar i Indien eller Sydostasien där icke-specialister tar hand om majoriteten av fallen av urtikaria och högre specialistutbildning inom allergologi ännu inte har påbörjats. Denna artikel syftar inte till att granska urtikaria utan till att diskutera den nuvarande nivån av förståelse för patienterna och behandlingsalternativ (genomförbara och andra) för läkarna.

2. Konsensusriktlinjer för urtikaria

Den konsensusriktlinje som EAACI/GA²LEN/EDF/WAO utarbetat för diagnos och behandling av urtikaria publicerades 2009. Dessa baserades på expertrekommendationer från det tredje internationella konsensusmötet om urtikaria (Urticaria 2008), ett gemensamt initiativ av EAACI:s dermatologisektion, Global Allergy and Asthma European Network (GA²LEN), European Dermatology Forum (EDF) och World Allergy Organization . Sedan dess har flera andra sällskap också publicerat riktlinjer, men de har i huvudsak behållit budskapen i 2009 års riktlinjer. De viktiga budskapen för kliniker och forskare inom detta område var 1) avsaknaden av tillförlitliga bedömningsverktyg inklusive specifika laboratoriemarkörer och 2) avsaknaden av effektiva långtidsbehandlingar för detta vanliga tillstånd. I en senare uppdatering från GA²LEN-arbetsgruppen identifierades också flera otillfredsställda kliniska behov hos patienter med kronisk spontan urtikaria .

Incidensen i världen är 0,1-3 % av befolkningen och kvinnor drabbas dubbelt så ofta som män. Man uppskattar att ungefär en av fem personer kommer att drabbas av urtikaria en gång under sin livstid och detta verkar vara fallet i alla åldersgrupper. Upp till 1 % av befolkningen lider av kronisk urtikaria (CU) och alla åldersgrupper verkar drabbas, även om den högsta incidensen är mellan 20 och 40 år. I de flesta fall varar sjukdomen mellan 1 och 5 år, men varaktigheten kan vara längre för dem med svår urtikaria, dem med samtidig angioödem, dem med fysisk komponent och dem med ett positivt autologt serumhudtest.

Och även om upp till hälften av patienterna med CIU har en IgG-autoantikropp riktad mot alfa-underenheten av IgE-receptorn med hög affinitet (FcεR1α), som tros vara den patofysiologiska grunden för autoimmun urtikaria, förblir den roll som antithyroideaantikroppar spelar för den persisterande kutana mastcells- och basofila aktiveringen obevisad . Koagulationskaskadens roll (särskilt den extrinsiska vägen) är intressant eftersom patienter med allvarlig sjukdom har en ökad trombinbildning, högre plasmahalter av fragment F(1+2), D-dimer och aktiverad faktor VII, samtidigt som vävnadsfaktorreaktiviteten i huden ökar. Takeda och medarbetare visade att nivåerna av fibrinogen, D-dimer, fibrin och fibrinogennedbrytningsprodukter var signifikant förhöjda hos CU-patienter med ett hyperkoagulabelt tillstånd på APTT-vågformsanalyser . Det är därför inte förvånande att akutfasreaktanter som C-reaktivt protein (CRP) och procalcitoninnivåer är förhöjda hos patienter med svår CU jämfört med friska kontroller eller milda CU-patienter, inklusive flera andra cytokiner och den lösliga serumfaktorn som leder till frisättning av histamin från basofiler . Även om histamin spelar en viktig roll vid sjukdomar som CU och eksem verkar prostaglandiner, leukotriener (LT) och cytokiner som IL-31 förlänga den inflammatoriska processen.

3. Myter om urtikaria och verkligheten

Myt 1. Patienter med urtikaria har flera allergier

Verklighet. De flesta patienter med urtikaria har inga allergier, och patienter som har positivt specifikt IgE mot allergener finner vanligen ingen objektiv förbättring vid undvikande av sådana allergener . Det är väl accepterat att ett mycket högt totalt IgE (vanligtvis ett kännetecken för atopi men som också ses hos vissa patienter med urtikaria) leder till ”falskt positiva” specifika IgE-resultat på låg nivå. Kliniker måste ta hänsyn till detta innan de tolkar resultaten och råder patienterna att undvika flera ”triggers” för urtikaria. Det är därför inte meningsfullt att göra IgE-nivåer hos patienter med enbart CU eftersom det inte påverkar behandlingsplanen.

Myt 2. Patienter med urtikaria bör få en omfattande lista över livsmedel som måste undvikas.

Verklighet. Vår samlade erfarenhet har visat att patienter ofta uppmanas av icke-specialister att undvika ägg, mjölk, brinjal, spenat, räkor och fisk eftersom dessa är ”triggers” för urtikaria. Strikt undvikande har liten eller ingen effekt på frekvensen av urtikariautbrott. Det finns dock vissa livsmedel som har eller kan frigöra mer histamin och kliniska råd innebär ofta att patienterna får lära sig att undvika att äta de flesta livsmedel som innehåller mycket histamin under akuta urtikariella utbrott tills ”episoden” har lugnat ner sig. Hudpricktestning av dessa livsmedel hos patienter med kronisk urtikaria visar inte på några vulkningar eller skov, vilket tyder på avsaknad av ett specifikt IgE eller den eller de förmodade ”utlösande” faktorerna.

En liten kohort av pediatriska patienter med CU genomgick hudtestning av livsmedel som undvikits på grundval av ELISA-allergieresultat vid ett centrum (ytterligare detaljer med Dr. Sujoy Khan, Apollo GleneaglesHospital, Kolkata). Inget av de 30 barnen med CU (medelåldern (±SD) var 10,9 (±4,2) år, 13 män och 17 kvinnor) uppvisade hudtestreaktivitet mot mjölk, äggvita, äggula, räkor, brinjal och spenat, som var de livsmedel som stod på listan över uteslutna livsmedel. Alla patienter kunde återuppta en normal kost med högdos antihistaminer som kontrollerade urtikaria.

I utvalda patienter med stödjande historik kan förekomsten av IgE mot specifika livsmedel eller känslighet (icke-IgE-medierade reaktioner) mot vissa färgämnen eller färgämnen i livsmedel (pseudoallergier) ha betydelse för deras kroniska urtikariasymptom, men noggrann eliminering och återintroduktion behövs för att fastställa samma .

Myt 3. Patienter med urtikaria bör genomgå tester för att utesluta specifika allergier.

Verklighet. Medan samtidig förekomst av allergi mot husdammkvalster (D. pteronyssinus, D. farinae och Blomia sp.) eller annan överkänslighet för aeroallergener kan konstateras hos vissa patienter , bör dessa tester reserveras för patienter som klagar över allergiska rinitssymtom som uppträder utan urtikaria.

Med tanke på denna uppfattning att allergitestning är obligatorisk genomfördes en annan observationsstudie vid ett centrum på 43 konsekutiva patienter med kronisk urtikaria (dermografism, autoimmun tyreoidit uteslutna) med hudpricktestning mot aeroallergener (ytterligare detaljer med Dr. Sujoy Khan, Apollo Gleneagles Hospital, Kolkata). Hudpricktester (SPT) utfördes efter en 7-dagars antihistaminfri period mot dammkvalster (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae och Blomia tropicalis), kackerlackor, pollen, mögel och djurpigment hos alla patienter. Positiv kontroll var histamin (10 mg/mL) och positiv SPT definierades som >3 mm jämfört med den negativa kontrollen (saltlösning).

Nonparametriska statistiska data beräknades med hjälp av programvaran GraphPad Prism version 5.04 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Fishers exakta test användes för att se sambandet mellan CIU, kvalsterreaktivitetsstatus och med/utan respiratoriska symtom (allergisk rinit, astma).

Medianåldern (±SD) var 33,28 (±14,97) år som omfattade 23 män och 20 kvinnor. Varaktigheten av symtomen på CIU varierade mellan 6 månader och 13 år. SPT visade omedelbar reaktivitet mot dammkvalster hos 24 patienter (55,8 %), kackerlackor 6 (14 %), pollen 8 (18,5 %), mögel 5 (11,6 %) och mjäll 0 (0 %). Fem patienter var polysensibiliserade (dammkvalster, kackerlackor, pollen eller mögel). Medelåldern (±SD) hos patienter med CIU och kvalsterallergi var 31,1 (±14,7) år jämfört med 36,1 (±15,2) år hos CIU-patienter utan kvalsterallergi (icke-signifikant, 2-tailed -test 0,2849). Bland kvalsterpositiva patienter med CIU fanns det en liten kvinnlig dominans (13 kvinnor, 11 män) som var statistiskt icke-signifikant (). 16 CIU-patienter med respiratoriska symtom hade dock reaktivitet för dammkvalster jämfört med 3 CIU-patienter med respiratoriska symtom men utan reaktivitet för kvalster (starkt signifikant, ).

Vi drar slutsatsen av denna studie att husdammkvalsterreaktivitet vid CIU är kopplad till luftvägsallergi. Undvikande av dessa allergener kommer därför att ha liten effekt på urtikaria, utom i ett fåtal fall där det finns en stark konsekvent historia av kontakturtikaria vid exponering för damm, men behandling med antihistaminer och nässpray kommer att ha effekt på riniterna och kommer att uppmuntra patienten att fortsätta med antihistaminer som kontrollerar urtikaria. Rutinmässiga hudpricktester eller specifika IgE-allergitester när ingen utlösande faktor har identifierats vid anamnesen kan inte rekommenderas. Återigen, hos vissa mycket atopiska individer kan allergener som gräspollen, mögel, djurpigment, husdammkvalster och latex förvärra kronisk urtikaria, men detta är vanligtvis inte den primära orsaken till urtikaria.

Myt 4. Patienterna bör inte få höga doser antihistaminpreparat och definitivt inte under graviditet.

Verklighet. Nästan alla läkare som har att göra med CIU-patienter inser att standarddoser eller rekommenderade doser av antihistaminer är ineffektiva vid behandling av detta tillstånd. Konsensusriktlinjerna tar detta på allvar och kommenterar särskilt att högre doser, även upp till fyra gånger högre, är säkra och har verifierats i studier . Detta gäller för alla klasser av antihistaminer, t.ex. desloratidin, levocetirizin, fexofenadin och till och med antitrombocytaktiverande faktorblockerare rupatadin. Första generationens antihistaminer bör helst undvikas hos spädbarn och barn samt vuxna, särskilt de som arbetar med tunga maskiner eller utför kvalificerade arbetsuppgifter som körning. Minst två långtidsstudier på friska frivilliga har visat att fexofenadin på 240 mg en gång dagligen under ett år är säkert, tolereras väl och leder inte till sedering vid dessa supraterapeutiska doser . Cetirizin och levocetirizin har sedativa effekter i terapeutiska och supraterapeutiska doser, och det är därför bäst att kontrollera med patienten om sedering har varit ett problem tidigare.

I EAACI/GA²LEN/EDF/WAO:s konsensusriktlinjer nämns att loratidin och möjligen desloratidin är säkra under graviditet, men supraterapeutiska doser bör övervägas noga. I produktlitteraturen för fexofenadin HCl (Sanofi, Aventis Pharma Ltd., CDS version 5 från november 2006) nämns inte graviditet som en kontraindikation för dess användning, förutom att det ska användas om nyttan överväger de potentiella riskerna. Cetirizin, loratidin och hydroxyzin har visat sig vara säkra under graviditet utan någon skillnad i fråga om spontana eller terapeutiska aborter, födelsevikt, förlossningssätt, gestationsålder och antal levande födslar, neonatalt lidande och större medfödda missbildningar hos fostret .

4. Livskvalitet

Det är nu väl erkänt att patienter med CU har en dålig livskvalitet (QoL) (se tabell 1, ). Även om det inte specifikt tas upp i vissa studier, spelar ”osäkerhetsfaktorn” i form av utseendet på hudlesioner, särskilt vid sociala sammankomster eller på arbetsplatsen, en viktig roll när det gäller att påverka livskvaliteten. Flera andra frågor som är relaterade till dålig livskvalitet är behandlingskostnader, trötthet i samband med användning av antihistaminer och oförmåga att förklara hudlesionerna, vilket kan bidra till social isolering och frustration när det gäller att hantera det kroniska sjukdomstillståndet.

Flera verktyg finns tillgängliga för att bedöma försämrad livskvalitet hos patienter som drabbas av kroniska sjukdomar. QoL-studier på patienter med psoriasis gjorde det möjligt för vårdgivare att förstå att det fanns flera områden som behövde uppmärksammas förutom att helt enkelt kontrollera sjukdomen med flera mediciner. Staubach och medarbetare fann i en tvärvetenskaplig intervju- och frågeformulärsbaserad studie på 100 patienter med psoriasis att en betydligt lägre livskvalitet (funktion och känslor) och psykiatrisk komorbiditet (depression, ångest, somatoforma störningar) förvärrade detta även hos dem som inte hade någon formell psykiatrisk diagnos . I en annan studie av samma grupp och av 100 patienter med CU som formellt bedömdes med avseende på psykiatriska sjukdomar hade nästan hälften (48 %) av patienterna en eller flera psykosomatiska störningar, varav ångeststörningar var dominerande följt av depressiva och somatoforma störningar . Som författarna med rätta drog slutsatsen att patienter med CSU ofta upplever ångest, depression och somatoforma störningar, som med tiden blir oupplösligt kopplade till ett ökat känslomässigt lidande.

Studier på fexofenadinbehandlade patienter (180 mg) har visat på signifikant större förbättringar av medelvärdet av dermatologins livskvalitetsindex (DLQI) totalpoäng än de som behandlats med placebo. Dessa sågs inte bara inom områden som symtom och känslor, aktiviteter i det dagliga livet inklusive mindre försämring vid arbete, fritid och personliga relationer utan även större förbättring av Urticaria Activity Score (wheals och prurit) jämfört med placebo.

Det är intressant att samtidigt som denna sjukdom i sig orsakar lidande, är kronisk urtikaria också erkänd som en stress-sårbar sjukdom där psykologiska stressorer kan utlösa eller öka klådan. Det föreslås att effektiva hanteringsprocesser bör ta hänsyn till de psykologiska faktorerna hos vissa av patienterna och att behandlingsregimen bör anpassas till den enskilda patientens behov och omständigheter .

5. Behandlingsalternativ

Konsensusriktlinjerna har antagit hanteringen av urtikaria i (1) undvikande åtgärder och (2) läkemedelsbehandling icke-specifik och specifik. Undvikande åtgärder beskriver eliminering eller behandling av utlösande stimulus eller orsak (t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel inducerad urtikaria/angioödem, fysiska orsaker, behandling av en infektiös utlösare etc.) som inte är möjligt i alla fall (dvs. de med CIU) . I linje med denna ”infektiösa utlösande faktor” är det tillvägagångssätt som håller på att få betydelse att beakta Helicobacter pylori-inducerad gastrit och urtikaria, och flera rapporter om långvarig remission av urtikaria kan ses hos patienter efter eradikationsbehandling .

Det andra tillvägagångssättet är att sänka eller hämma frisättningen av mastcellsmediatorer och de vanligaste läkemedlen (icke-specifik metod) som hämmar frisättningen av mastceller är kortikosteroider. Kontinuerlig eller långvarig användning med kortikosteroider för att behandla urtikaria rekommenderas inte eftersom riskerna och de långsiktiga biverkningarna överväger fördelarna. Specifika behandlingsmetoder inbegriper användning av icke-sedierande långverkande antihistaminläkemedel (anti-H1) som cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin och fexofenadin som ger både antiallergiska och antiinflammatoriska effekter, t.ex. hämning av frisättning av cytokiner från basofiler och mastceller samt minskning av den kemotaktiska aktiviteten hos eosinofiler. Doxepin, ett tricykliskt antidepressivt medel, är det enda medel som blockerar både H1- och H2-receptorer och kan vara användbart hos de utvalda patienter som upplever betydande psykosomatiska symtom på depression och ångest på grund av urtikaria.

Tabell 2 innehåller en förteckning (som inte är heltäckande) över antihistaminläkemedel som finns tillgängliga i Indien, inklusive kombinationsberedningar som kanske inte är lämpliga för alla patienter även om de kan visa sig vara kostnadseffektiva.

Montelukast är en oralt aktiv leukotrienreceptorantagonist (LTRA) som är licensierad för underhållsbehandling av astma och för att lindra symtom på säsongsallergier. Montelukast binder till och blockerar leukotrien D4:s (LTD4) verkan på cysteinyl-leukotrienreceptorn CysLT1 i lungorna, utan nästan ingen interaktion med andra antiallergiläkemedel. Detta minskar de bronkokonstriktiva och inflammatoriska effekterna av LTD4 i luftvägarna. Andra LT som LTC4, LTD4 och LTE4 har viktiga roller i de patofysiologiska mekanismerna för allergisk inflammation efter att ha bundit till aktiverande receptorer, cystenyl-LT1-receptorn (CysLT1) och Cys-LT2-receptorn. Därför har LTRAs som montelukast 10 mg en gång dagligen eller zafirleukast 20 mg två gånger dagligen använts antingen som monoterapi eller i kombination med H1-receptor- och/eller H2-receptorantagonister för att behandla olika former av CU, inklusive kallurtikaria, urtikaria relaterad till livsmedelstillsatser, kronisk autoimmun urtikaria, steroidberoende urtikaria och urtikaria med fördröjt tryck, samt CIU och dermographism med varierande resultat . Vår rapport om montelukast som tilläggsbehandling till anti-H1- och anti-H2-blockerare visade att det var effektivt för att kontrollera urtikaria hos cirka 50 % av patienterna (brittisk studie). Vi kunde dock inte beskriva några specifika kliniska egenskaper (t.ex. ålder, kön, duration eller svårighetsgrad av urtikaria) eller laboratorieegenskaper (t.ex. autoimmunitet i sköldkörteln, positivitet för antinukleära antikroppar eller basofil histaminfrisättningspotential) som skulle kunna förutsäga ett svar på montelukast .

Andra behandlingsalternativ som har betydande aktivitet på mediatorfrisättning på basofiler inkluderar kalcineurinhämmaren cyklosporin A , och ibland ultraviolett behandling . När det gäller immunosuppressiv terapi med cyklosporin tyder en nyligen genomförd studie på att historia av nässelfeber, kortare varaktighet av urtikaria (i genomsnitt 55,2 veckor jämfört med 259,6 veckor, ) och CU-index >10 () förutsäger ett gynnsamt svar på cyklosporin .

Den mest specifika och lovande terapin för framtiden tycks vara anti-IgE-behandling, Omalizumab (Xolair, Novartis) . En typisk dos på 150 mg var 2:a/4:e vecka eller 300 mg/månad i 4-6 doser kan ha varaktig effekt i upp till 15 månader med betydande förbättring av livskvaliteten . Den stora nackdelen är den höga kostnaden för behandlingen (1-2 subkutana injektioner/månad till 10 000 US-dollar/år) och de ännu okända biverkningarna när det gäller parasitära infektionssjukdomar vid användning i Indien eller Asien .

6. Slutsatser

1.Kronisk urtikaria är ett relativt vanligt tillstånd i Indien och de flesta fall har ingen specifik allergisk utlösande faktor och förblir idiopatiska.2.Autoimmuna orsaker har visat sig vara förknippade med upp till 30-40 % av fallen.3.Det är viktigt att leta efter fysiska urtikarior såsom tryckurtikaria i kroniska fall. 4.Undvikande av livsmedel utan lämplig testning för födoämnesallergi bör inte rekommenderas rutinmässigt. 5.Långverkande icke-sedierande antihistaminer i ännu högre doser än standarddoserna vid behov är säkra och effektiva. 6.Livskvaliteten påverkas negativt hos många patienter med kronisk urtikaria. 7.Psykologiska stressfaktorer kan spela en viktig roll i denna sjukdom och kräver särskild uppmärksamhet.

Intressekonflikter

Sujoy Khan, Anirban Maitra, Pravin Hissaria, Sitesh Roy, Mahesh PA, Nalin Nag har förklarat att de inte har några relevanta intressekonflikter. Harpal Singh är medicinsk rådgivare och Clinical Marketing Manager för Phadia India/IDD Thermo Fisher Scientific, det företag som var pionjär inom ImmunoCAP-tekniken för allergidiagnostik in vitro.

Acknowledgments

Alla författare i denna artikel ingår i GGAPI (Group for Guidelines for Allergy Practice in India) och vi är tacksamma mot andra konsulter i GGAPI för deras hjälp med artikeln. GGAPI befinner sig i slutskedet av sin registrering enligt Indian Societies Registration Act, XXI of 1860.