Alai

• Historia
• HGH med andra namn
• AIDS-förstöring
• Lipodystrofi
• Thymisk funktion
• Risker och biverkningar
• Dollar och bedrägeri
• Utvalda källor

Historien om humant tillväxthormon (hGH) är färgstark med läkemedelsindustrins mått mätt. HGH, även känt som somatropin, användes först för att behandla hämmad tillväxt hos barn. Senare användes det hos personer med hiv-sjukdom för att behandla den gleshet som följer av aidsrelaterad svält och, på senare tid, de fettansamlingar som är förknippade med lipodystrofi. HGH kan också spela en roll i immunrekonstruktionen.

Utanför HIV-området har denna mycket dyra behandling flera indikationer. Icke-godkända användningsområden för HGH sträcker sig från muskelförstärkare till påstådda botemedel. Det är inte förvånande att det konstgjorda hormonet inte alltid fungerar som önskat.

Men ny forskning om hur hGH kan passa in i den framtida hanteringen av hiv-sjukdomar motiverar en ny titt på detta ovanliga läkemedel.

Historik

Växthormon är ett protein som produceras av hypofysen, en liten jordnötsformad ”huvudkörteln” som ligger vid hjärnans bas. Hypofysen styr inte bara den fysiska tillväxten utan reglerar också andra körtlar i hela kroppen som producerar hormoner som testosteron och östrogen.

Vetenskapsmännen började först lära sig tillväxthormonets hemligheter genom att studera och behandla barn som inte växte normalt. Forskarna fann att injektion av malda hypofyskörtlar tagna från kadaver i barnen ledde till att de växte och utvecklades normalt. Processen begränsades av tillgången på hypofyskörtlar, och förfarandet medförde en risk för överföring av virusinfektioner som utvecklas långsamt, t.ex. Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, en variant av den som populärt kallas ”galna ko-sjukan”. Fortsatt behandling krävde att körtlar från ett stort antal kadaver skördades och samlades ihop.

Lösningen var genteknik, som blev en hörnsten för skapandet av den moderna bioteknikindustrin. För hGH innebär processen att man för in en gen i laboratoriecellinjer för att producera det önskade proteinet, odlar enorma mängder av dessa celler och renar sedan ut det protein som de producerar för att sedan användas av människor. Införandet av gener i celler är känt som rekombinant genteknik. Den första versionen av rekombinant humant tillväxthormon (ibland kallat rhGH) tillverkades av Genentech i South San Francisco, Kalifornien, och godkändes för försäljning av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) i oktober 1985. Idag producerar och marknadsför flera företag rekombinant hGH under olika varumärken (se tabell nedan).

Rekombinanttekniken löste problemen med sjukdomsöverföring och tillgänglighet, men inte kostnaderna. HGH är extremt dyrt – från flera tusen dollar per år för begränsad kompletterande användning till cirka 35 000 dollar per år för ett barn som helt saknar proteinet. Den enorma kostnaden (och vinsten) för att tillverka den komplexa molekylen har uppmuntrat tillverkarna att hitta andra användningsområden för HGH än den ursprungliga indikationen för barn med hämmad tillväxt.

Hypofysetumörer, kronisk sjukdom, bieffekter av terapi för andra medicinska tillstånd och processer som är förknippade med åldrande kan alla bidra till minskad hypofysfunktion och minskad produktion av tillväxthormon. Utvidgningen av hGH-marknaden för att behandla sådana tillstånd var ett naturligt resultat, och FDA har godkänt märkningsindikationer för nya användningsområden i takt med att tillverkarna har lämnat in bevis på framgång från kliniska prövningar.

Tidigare målar vissa förespråkare av hGH upp ett bländande men falskt porträtt av substansen. Många webbplatser på Internet framhåller hGH som ett universalmedel för allt från att gå ner i vikt till att stoppa åldrandeprocessen. Vissa kroppsbyggare använder tillväxthormon, ofta olagligt, för att snabbt öka muskelmassan. Påståendena har spridit sig, även om bevisen för att stödja dem är få. Tillväxthormon kan vara mycket fördelaktigt för att korrigera en brist, men att ha för mycket av det ger inte nödvändigtvis extra fördelar – även om det ökar risken för biverkningar. Icke desto mindre verkar olaglig användning av hGH vara utbredd.

AIDS Wasting

AIDS Wasting Syndrome (cachexia) är ett tillstånd som är förknippat med avancerad HIV-sjukdom. Det innebär en allmän viktförlust, men framför allt förlust av muskelmassa, eller muskler, som ibland kan ersättas av fett. Viktförlusten beror på ett antal faktorer, ensamma eller i kombination, inklusive bristande aptit, illamående, diarré, orala problem som gör det svårt att äta och problem relaterade till tarmens absorption och användning av näringsämnen. Tillståndet var mycket vanligare i den utvecklade världen innan antiretroviral kombinationsterapi blev tillgänglig.

Serono Laboratories patientstödsprogram, som tillhandahåller hGH för AIDS wasting för medmänsklig användning och stöd över det årliga taket på 36 000 dollar, kan kontaktas på 888-628-6673.

En korrekt diagnos och rätt ingripande för varje enskild individ är lika viktigt vid behandling av AIDS wasting som för alla andra medicinska problem. Tidigt ingripande är ofta mest framgångsrikt, och en mängd olika effektiva och relativt billiga verktyg (t.ex. näringstillskott, aptitstimulerande medel och motion) kan användas. HGH är inte ett universalmedel för att behandla AIDS-wasting. Även om det kan ha en dramatiskt gynnsam effekt hos vissa individer (förmodligen de med en brist på naturligt hGH) kan majoriteten inte se någon nytta.

Den nuvarande hGH-regimen för AIDS wasting består av en daglig injektion som administreras vid sänggåendet för att efterlikna den naturliga cykeln för frisättning av tillväxthormon i blodomloppet. Dosen är 4-6 mg, baserat på kroppsvikt. Enbart HGH kommer sannolikt att resultera i en viktökning som främst består av fett, medan ett tillägg av en regim av motståndsträning, t.ex. styrketräning, kan bidra till att bygga upp muskelmassa. Den genomsnittliga kostnaden för HGH-behandling av AIDS-wasting är cirka 250 dollar per dag. På grund av påtryckningar från aidsaktivister har Serono Laboratories, som tillverkar en version av hGH känd som Serostim, begränsat kostnaden för deras hGH till 36 000 dollar per kalenderår för kvalificerade personer. Företaget tillhandahåller läkemedlet gratis efter denna punkt.

Lipodystrofi

Uttrycket ”lipodystrofi” är brett tillämpat på frågor om oregelbundenhet i kroppsfett och metaboliska avvikelser i samband med hiv-sjukdom. Det kan innefatta förlust av fett från ansikte, armar, ben och skinkor samt en ökning av fett runt buken och på övre delen av ryggen. Metaboliska avvikelser omfattar ökade blodlipidnivåer (fett) och insulinresistens (cellernas oförmåga att använda insulin på rätt sätt, vilket leder till obalans i blodsockret). Det finns knappast någon överenskommelse om en mätbar definition av lipodystrofi, vilket försvårar forskningen om tillståndet.

Konsensus tycks dock ha uppstått kring idén att det sannolikt finns flera olika biologiska mekanismer och olika faktorer som spelar in, antingen ensamma eller i kombination. Vissa manifestationer av lipodystrofi kan vara förknippade med själva hiv-infektionen, andra med specifika anti-hiv-läkemedel och ytterligare andra med åldrandets naturliga processer. Bilden kompliceras ytterligare av individuella genetiska faktorer, kroppskemi och livsstilsval.

Framgångsrika strategier för att behandla de olika manifestationerna av syndromet har inte identifierats. ”I stort sett tenderar behandlingsmetoderna för lipodystrofi att dikteras av ”mode” och kanske ”marknadsföring” snarare än av fakta eller vetenskap”, skriver Graeme Moyle, M.D., från Chelsea and Westminster Hospital i London, i den senaste Medscape-avhandlingen i ämnet. Forskare samlar vetenskapliga data för att undersöka användningen av hGH för vissa symtom på lipodystrofi – hur märkligt det än kan tyckas vara att vända ökningen av bukfetma, till exempel, med ett läkemedel som kan främja fetttillväxt hos personer med svält.

Donald Kotler, M.D., från St. Luke’s-Roosevelt Hospital i New York City är huvudansvarig för den mest sofistikerade studien av hGH och lipodystrofi som hittills har genomförts. Studien kallas STARS — Serostim in the Treatment of Adipose Redistribution Syndrome (ARS är en annan föreslagen term för lipodystrofi). I slutet av september presenterade dr Kotler de senaste resultaten från studien vid den 42:a Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) i San Diego.

I STARS-multicenterstudien randomiserades 239 hiv-positiva personer (13 % kvinnor, 20 % icke-kaukasiska) med ett onormalt midjeomfång eller midje-till-höft-förhållande (midjeomfång dividerat med höftomfång) till att ta 4 mg hGH dagligen, 4 mg hGH varannan dag, eller placebo i 12 veckor. Deltagarna gick sedan in i en andra 12-veckorsfas under vilken de som hade fått daglig hGH randomiserades till att få placebo (27 försökspersoner) eller hGH varannan dag (23 försökspersoner); de som började ta hGH varannan dag fortsatte att göra det (48 försökspersoner); och den ursprungliga placebogruppen fortsatte att ta 4 mg hGH dagligen (53 försökspersoner). Alla fick hGH någon gång under den 24 veckor långa studien, men ingen fick det dagligen under mer än halva studien.

De viktigaste mätningarna för studien var minskningen av visceral fettvävnad (VAT, som är fast, inre bukfett, inte det mjuka fett som ligger precis under huden), nivåerna av icke-HDL-kolesterol (non-high-density lipoprotein), insulinresistens, mager kroppsmassa, samt självskattad livskvalitet och kroppsbild. Ökad moms, förhöjt icke-HDL-kolesterol och insulinresistens är riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar. DEXA-skanningsteknik användes för att mäta inre moms. Medelåldern (genomsnittsåldern) vid baslinjen var 45 år, det genomsnittliga kroppsmasseindexet (beräknat som vikten dividerad med höjden i kvadrat) var 27 kg/m2. Genomsnittlig VAT vid baslinjen var 331 cm2 hos män och 249 cm2 hos kvinnor, vilket var betydligt större än hos friska kontrollpersoner av liknande kön och ålder.

Dr. Kotlers grupp fann att daglig användning av hGH var nödvändig för att uppnå en statistiskt signifikant minskning av det viscerala fettet (åtminstone vid dosen 4 mg) hos de 151 försökspersoner som fullföljde 24 veckor. Att övergå till användning omväxlande dagar efter inledande daglig användning var tillräckligt för att förhindra att det inre fettet återkom, men om hGH upphörde helt och hållet kom fettet tillbaka. Efter 24 veckor uppvisade personer som fick daglig hGH och sedan placebo en genomsnittlig minskning av VAT på 22,4 cm2, de som stannade kvar på alternerande dagsdosering under hela 24 veckor hade en genomsnittlig minskning på 19,7 cm2, de som fick placebo följt av daglig hGH förlorade i genomsnitt 30,5 cm2, och försökspersoner som började ta daglig hGH och fortsatte med alternerande dagsdosering hade en genomsnittlig minskning av VAT på 30,9 cm2. DEXA-skanning visade att dessa minskningar främst gällde fett i bålen, inte i lemmarna. För de fyra grupper som nämns ovan var förlusterna av momsfett 1,9, 3,0, 3,5 respektive 5,0 pund. Förlusten av fett i extremiteterna var 0,2, 0,4, 1,1 respektive 1,5 pund, med en genomsnittlig förlust på cirka 0,25 pund per extremitet.

HGH minskade icke-HDL-kolesterolnivåerna i alla grupper, och minskningen varierade mellan 6,6 % och 8,4 %. Den största fördelen kom med daglig dosering följt av underhållsdosering omväxlande dagligen. De som senare bytte till placebo såg sina icke-HDL-kolesterolnivåer börja stiga igen, även om nivåerna fortfarande låg under baslinjen 12 veckor efter att ha slutat med hGH-injektionerna.

Med avseende på insulinresistens uppvisade de tre armarna i studien som började med hGH ett identiskt mönster med en ökning av medelvärdet av area under kurvan (AUC) för seruminsulin till och med vecka 12, därefter en signifikant nedgång mot baslinjen vid vecka 24. (AUC hänvisar här till den totala insulinkoncentrationen under en tidsperiod.) Den arm som började med placebo visade ingen ökning förrän hGH påbörjades; denna grupp följdes inte tillräckligt länge för att man skulle kunna notera en nedgång. AUC-insulinnivåerna tenderar dock att korrelera dåligt med verkliga mått på insulinkänslighet.

Dr Kotler drog slutsatsen att minskningen av VAT, minskningen av total- och icke-HDL-kolesterolnivåerna och återgången av insulinnivåerna till utgångsvärdet vid studiens slut tyder på att hGH-behandling skulle kunna leda till minskad risk för kardiovaskulära sjukdomar i denna population. Det är dock viktigt att komma ihåg att dessa resultat kommer från begränsade kliniska prövningar. Ingen version av hGH är godkänd av FDA för behandling av lipodystrofi. Även om läkare har flexibilitet att förskriva off-label (icke-godkänd) användning av hGH, betalar sjukförsäkringsbolagen oftast endast för de på etiketten angivna användningarna av ett läkemedel, och få människor har råd att betala för hGH ur egen ficka.

Thymusfunktion

Nya bevis tyder på att hGH också kan förbättra immunförsvarets restaurering och hiv-specifika T-cellssvar. Vid den XIV internationella aidskonferensen i Barcelona, Spanien, i somras presenterade forskare från Chelsea and Westminster Hospital data som visar en direkt effekt av hGH på thymusfunktionen i en mycket liten grupp av personer med kronisk hiv-infektion som fick antiretroviral behandling. Thymus, ett lymfoid organ som ligger bakom det övre bröstbenet, är platsen för T-cellernas mognad och differentiering – det vill säga där dessa vita blodkroppar lär sig att känna igen antigener (ämnen som stimulerar ett immunsystemrespons).

Efter 12 veckors hGH-administration (4 mg per dag) uppvisade 11 av 12 försökspersoner i den här studien signifikanta ökningar av antalet naiva CD4- och CD8-celler, vilket tyder på en förstärkt thymusaktivitet. Naiva T-celler är nödvändiga för att återupprätta immunförsvaret, eftersom minnes-T-celler är programmerade för att angripa tidigare påträffade antigener och inte reagerar på nya patogener som förs in i kroppen (t.ex. de som orsakar vissa opportunistiska sjukdomar, OI). Dessutom förbättrades de hiv-specifika minnes-CD4- och CD8-svaren signifikant hos minst nio av de 12 försökspersonerna efter 12 veckors hGH-behandling. Minnes-CD4-svaret var dock bara hållbart hos dem som fortsatte att ta daglig hGH (i stället för dosering om dagen eller två gånger i veckan) till och med vecka 24.

Men även om dessa nya uppgifter är fascinerande behövs det mycket mer studier. Även om det visar sig vara genomförbart är klinisk användning av denna potentiella nya indikation för hGH sannolikt flera år bort.

Risker och biverkningar

Då hGH är ett protein som skulle förstöras i mage och tarm av matsmältningsenzymer, kan det inte tas som ett piller utan måste injiceras subkutant (under huden).

HGH bör inte tas av personer med akut kritisk sjukdom på grund av komplikationer av öppen hjärt- eller bukkirurgi, multipla olyckstrauman eller akut andningssvikt. HGH kan stimulera tillväxten av aktiva tumörer och bör inte användas av personer som har cancer som inte är under kontroll. HGH kan också påverka triglyceridnivåerna i blodet och kan öka risken för att utveckla diabetes hos dem som redan är i riskzonen, särskilt personer som är överviktiga. Personer som tar insulin kan behöva få sina doser justerade. Trots dr Kotlers resultat kan det finnas en ökad kardiovaskulär risk vid långvarig användning av HGH, kanske relaterad till insulinresistens. Studier av tillväxthormon har inte genomförts på gravida kvinnor.

Upp till 50 % av alla människor upplever milda till måttliga muskuloskeletala besvär när de börjar med hGH, och cirka 25 % upplever viss vätskeretention och svullnad i händer och fötter. Även om båda i allmänhet minskar när kroppen vänjer sig vid läkemedlet måste ett betydande antal personer sluta ta hGH på grund av dessa biverkningar. Vissa personer utvecklar karpaltunnelsyndrom (CTS, ett tillstånd som kännetecknas av domningar, smärta eller stickningar i handlederna eller händerna) när de tar hGH; CTS försvinner vanligtvis när läkemedlet avbryts. Andra möjliga biverkningar är illamående, diarré, influensaliknande symtom och bröstsmärta; endast sällan är dessa tillräckligt allvarliga för att kräva att behandlingen avbryts.

Dollar och bedrägeri

Den höga prislappen och den potentiella off-label och olagliga användningen av hGH verkar vara starka incitament för brottslig verksamhet av både företag och privatpersoner. Genentech främjade olagligt off-label användning av hGH under det första decenniet efter godkännandet. FDA stämde företaget och 1994 gick företaget med på att betala 50 miljoner dollar i böter för överträdelserna.

I slutet av 2001 bevittnade Phoenix, Arizona, ett komplicerat nät av falska läkemedelsbeställningar, en misslyckad kapning, stöld, mordbrand, försäkringsbedrägeri och mord i samband med en sändning av hGH. Ett grossistvärde på cirka 1 miljon dollar och ett gatuvärde på tre gånger så mycket satte igång dessa händelser.

Förfalskning av hGH är ett växande problem. Liksom försäljare på trottoarer som säljer Rolex-klockor för 20 dollar erbjuder webbplatser på Internet rabatterade priser på tillväxthormon som ofta är för bra för att man ska tro på dem – och det bör man inte göra. Men förfalskade läkemedel kan också komma in i den vanliga distributionskedjan, med förfalskade förpackningar och falska tillverkningsnummer. I januari och maj 2001, och återigen i maj 2002, varnade Serono och FDA för cirkulationen av förfalskat Serostim som endast kunde särskiljas genom små variationer i partinummer och förpackningsdesign. En del av förfalskningarna innehåller lite eller ingen av den påstådda aktiva ingrediensen och kan innehålla farliga föroreningar.

Serono – men uppenbarligen ingen annan tillverkare av hGH – anser att problemet är så stort att man har inrättat Serostim Secured Distribution Program. Från och med den 1 november 2002 har distributionsnätet begränsats, och varje enskild dos Serostim har ett nummer och spåras direkt till patienten. Detta bidrar till att säkerställa läkemedlets kvalitet. Det minimerar också sannolikheten för att läkemedel avleds och minskar potentialen för ersättningsbedrägerier.

Utvalda källor

1. Växthormon (syntetiskt). Läkemedelsinformation från MEDLINE Plus Health Information (National Library of Medicine). www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202269.html.

2. Imami, N. m.fl. Behandling med tillväxthormon inducerar hiv-1-specifika CD4- och CD8-T-cellsvar hos HAART-behandlade patienter. XIV internationella aidskonferensen. Barcelona, Spanien. 7-12 juli 2002. Abstract ThPeA7090.

3. James, J.S. Human growth hormone approved for wasting. AIDS Treatment News 254. September 6, 1996. www.aids.org/immunet/atn.nsf/page/a-254-01.

4. Kotler, D.P. m.fl. Övergående insulinresistens under behandling med rekombinant humant tillväxthormon (rhGH) för hiv-associerat fettomfördelningssyndrom (HARS). 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, CA. 27-30 september 2002. Abstract LB-20.

5. Moyle, G. and Baldwin, C. Management of morphologic changes during antiviral therapy: insights from etiology. Årlig uppdatering om hiv/aids 2002. Publicerad på Medscape 26 september 2002. www.medscape.com/viewarticle/441842.

6. Nemechek, P.M. m.fl. Behandlingsriktlinjer för hiv-associerad svält. Mayo Clinic Proceedings 75(4): 386-394. April 2000.

7. Pires, A. m.fl. Administrering av rekombinant humant tillväxthormon (rhGH) tillsammans med HAART kan delvis vända de defekter som hiv-1 utövar på immunsystemet. XIV internationella aidskonferensen. Abstract ThPeA7089.

Bob Roehr är journalist och medicinsk skribent i Washington DC.

Tillbaka till innehållsförteckningen för SFAF BETA Winter 2002/2003.