Alai

Kliniska rapporter

Patient 1

Patient 1 var en 53-årig man, far till fall 2 och 3. Patienten var född fullvärdig. Han uppnådde mellanstadieexamen och upplevde sedan olika arbeten (trädgårdsmästare, murare, kranarbetare) och blev ofta avskedad efter korta perioder. Hans mor (79 år) var drabbad av högt blodtryck och fadern (80 år) av insulinberoende diabetes mellitus och stroke. Patienten hade en 55-årig bror som också hade diabetes. Han utvärderades första gången vid 53 års ålder, efter att kromosom 21-deletion hade konstaterats hos hans barn.

Den kliniska utvärderingen dokumenterade milda dysmorfismer i ansiktet, såsom djupt liggande ögon, stora öron och framträdande näsa (fig. 1a). Den neurologiska utvärderingen visade på mild huvudtremor och postural handtremor. Nuclear Magnetic Resonance (NMR) dokumenterade en periventrikulär hyperintensitet i vit substans och förstorad cisterna magna. Elektromyografin (EMG) visade bilateral fångst av medianusnerven vid handleden. Patienten samarbetade knappt och var ganska orolig. Han visade ofta en tendens att ge en mycket positiv bild av sig själv. Språket var ganska enkelt. Utvärderingen enligt DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) dokumenterade en psykotisk störning med förföljelsemissbruk. Hög grad av aggressivitet och försämrad beteendekontroll var väldokumenterat liksom alkoholmissbruk. Total IQ var 87, utan någon större avvikelse mellan de verbala delproven (Verbal IQ = 88) och de prestationsmässiga (Performance IQ = 88). Dålig uppmärksamhetsförmåga, dåligt korttidsminne och begränsade kunskaper som förvärvats i skolan och genom kulturell erfarenhet dokumenterades genom verbala deltest. Abstrakt tänkande och förståelse var mycket enkla, med begränsad förmåga att syntetisera verbala relationer och social kunskap. Beräkningsförmågan var också mycket begränsad, liksom det logisk-deduktiva och abstrakta resonemanget.

Patient 2

Patient 2 var det äldsta barnet till patient 1. Han föddes vid terminen genom kejsarsnitt (vikt 2 900 g). Han började gå vid 18 månader och uttalade de första begripliga orden vid 14 månader. Han gick i 3 års förskola och började grundskolan vid 7 års ålder. Därefter gick han i en professionell skola för psykiskt funktionshindrade personer. Han utvärderades första gången vid 20 års ålder på grund av lindrig intellektuell funktionsnedsättning, som krävde en särskild lärare i skolan, och autismliknande drag.

Den kliniska undersökningen avslöjade en grov ansiktsbild med naken lågt uppsatt hår, alopeci i fronten, framträdande panna, små palpebralsprickor, framträdande näsa, prognathism och stora öron (fig. 1a). Den neurologiska utvärderingen visade på mild postural handtremor och förändrade saccadiska ögonrörelser. Magnetic Resonance Imaging (MRI), som utfördes vid 18 års ålder, visade mild periventrikulär hyperintensitet i vit substans och förstorad cisterna magna. EMG visade mild sensomotorisk axonal neuropati och autonom dysfunktion. Vid undersökningen uppvisade patienten adekvata nivåer av uppmärksamhet och koncentration. Utvärderingen enligt DSM-IV-kriterierna för ID-diagnosen dokumenterade förekomsten av en tvångsmässig-obsessiv störning. Patienten hänvisade till ätstörningar som inträffade under natten och tvångsrökning (60 cigaretter/dag). Han var tillräckligt självständig och kunde arbeta. Hans globala IQ var 79 (gränsnivå), utan diskrepans mellan de verbala delproven (Verbal IQ = 79) och de prestationsmässiga delproven (Performance IQ = 82). Han uppvisade god förståelseförmåga, men låga attityder i numeriskt resonemang och ett dåligt ordförråd. Selektiv och fokuserad uppmärksamhet, mental kontroll och responsflexibilitet, som bedömdes med Stroop-testet, resulterade i otillräckliga resultat.

Patient 3

Patient 3 var en 22-årig kvinna, det yngre barnet till patient 1. Hon föddes till terminen med kejsarsnitt (vikt 2 600 g). Hon uttalade de första orden vid 18 månaders ålder. Hon utvärderades första gången vid 18 års ålder på grund av mild intellektuell funktionsnedsättning som krävde en särskild lärare i skolan.

Den kliniska utvärderingen avslöjade grova ansiktsdrag med naken lågt uppsatt hår, små palpebralsprickor, framträdande näsa, stora öron och stor platt mun (fig. 1a), vilket dokumenterats i fall 1 och 2. Den neurologiska utvärderingen avslöjade mild postural handtremor och normala saccadiska ögonrörelser. Visuella och BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) framkallade potentialer var normala. Den audiometriska undersökningen dokumenterade mild neurosensorisk hypoakusi. EMG visade inga tecken på perifer neuropati och mild autonom dysfunktion. MRT visade mega cisterna magna. Vid den kognitiva och beteendemässiga bedömningen var patienten i allmänhet samarbetsvillig och samarbetsvillig. Under samtalen visade hon ofta en benägenhet att ge snabba och impulsiva svar. Utvärderingen enligt DSM-IV-kriterierna visade – liksom hos patienterna 1 och 2 – på förekomst av impulsivitet (tvångsköpsstörning). Den kognitiva utvärderingen dokumenterade en gränslös IQ på 78, med en lätt diskrepans mellan de verbala delproven och prestationsproven (verbal IQ = 81; prestations-IQ = 76). Som dokumenterats i brodern hade hon god förståelseförmåga, men låga attityder i numeriskt resonemang och dåligt ordförråd. Dessutom verkade social insikt, rumslig uppfattning, problemlösning, logiskt och sekventiellt resonemang begränsade.

Patient 4

Patient 4 var en 16-årig flicka, dotter till två friska föräldrar som inte var konsanguina. Hon föddes till terminen efter en händelsefri graviditet (födelsevikt: 3 400 g, födelselängd: 50 cm). Modern hade haft ett spontant missfall under en tidigare graviditet.

Den kliniska utvärderingen dokumenterade vissa dysmorfiska drag, såsom låg hårlinje och brett placerade bröstvårtor. I grundskolan noterades att hon hade inlärningssvårigheter i samband med dyslexi och dyskalkyli. Hon diagnostiserades med en visuell-praxis svårighet och en fullskalig IQ i den nedre delen av det normala intervallet (77), med betydande diskrepanser mellan verbala (IQ = 100) och prestationsresultat (IQ = 59). Vid den neuropsykologiska utvärderingen visade patienten låg självkänsla, stark osäkerhet och dålig social anpassningsförmåga. Större depressiva episoder, tillsammans med ångest och ångest, och beteendemässig desorganisation var också väldokumenterade. Den skriftliga kommunikationsförmågan var djupt nedsatt på grund av bristfällig visuospatial organisation och global rörelsestörning. Hon började gå upp i vikt successivt vid 6 års ålder och utvecklade primär amenorré vid 15 års ålder. Hon uppvisade thelarche och pubarche vid 13 års ålder och familjehistoria av försenad pubertet rapporterades i faderns stamtavla. Även om GnRH-stimuleringstestet visade ett pubertetsrespons av LH och FSH (LH-topp 12,7 mU/ml, FSH-topp 11 mU/ml), med en koncentration av östradiol (E2) på 40 pg/ml (normala pubertetsvärden >15 pg/ml), var FSH- och LH-topparna lägre än vad som förväntades för åldern, i enlighet med funktionell omognad av hypotalamus-hypofysen-gonadalaxeln. MRT av hjärnan visade normal signal i både främre och bakre hypofysen, med en normal hypofysstjälk. MRT med kontrast framhävde förekomsten av ett mikroadenom (35 mm) i mitten av hypofysen.

Patient 5

Patient 5 var en 6 år gammal pojke, son till två friska föräldrar som inte var konsanguina. Hans far led av idiopatisk fokal epilepsi i spädbarn och barndom och modern var frisk. Han föddes vid terminen efter en händelsefri graviditet (födelsevikt: 3 070 g, födelselängd: 50 cm). Förmånstagaren hade också en heterozygot tvillingbror med normal neurologisk bedömning, normal IQ-poäng (88) och fetma.

En mild psykomotorisk fördröjning rapporterades sedan förmånstagaren bara var 5 månader gammal. En försening av det expressiva språket avslöjades vid två års ålder, med ett mycket dåligt och enkelt tal. Färdigheter för personlig autonomi (t.ex. toaletträning, rutinkläder och användning av bestick) var också djupt försämrade. Vid den aktuella åldern hade patienten bilateralt iris- och choroidalkolobom, Duanes syndrom typ 3 på vänster öga (fig. 1a), hypotoni i både armar och ben och utvecklingsrelaterad koordineringsstörning (DCD), vilket bekräftades av Movement Assessment Battery for Children (MABC), med ett resultat som låg under den femte percentilen. Patienten hade en gränslös IQ och behövde stöd av en engagerad lärare. Han saknade också proaktivitet i relationsspelet och i tillgången till språkuttryck, vilket kännetecknades av enkelt tal med ett reducerat ordförråd. Den instrumentella undersökningen med nukleär magnetisk resonans (NMR) avslöjade hypoplasi av corpus callosum, inferior vermis och pons, samt bilaterala anomalier i den sjätte kranialnervens förlopp.

Konventionell och molekylär karyotypering

I de tre drabbade familjemedlemmarna (patienterna 1-3) avslöjade karyotyperingen och array-CGH-analysen en interstitiell deletion av kromosom 21q på cirka 10,6 Mb (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38), och uteslöt förekomsten av någon annan genomisk obalans (tabell 1, fig. 1b och c). Hos patient 4 upptäckte både karyotypen och array-CGH en större deletion som sträckte sig över cirka 14,5 Mb (chr21:13 048 294-27 532 614, hg38; tabell 1, fig. 1b och c). Inga andra signifikanta kromosomala omarrangemang påvisades hos proband och föräldrarnas GTG-bandade karyotyper visade en normal kromosomal tillgång. I fall 5 påvisade array-CGH två genomiska omarrangemang: arr 21q11.2q21.3 (14 000 146-27 785 985)x1 (tabell 1, fig. 1b och c) och den typiska 220-kb-deletionen på kromosom 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28 813 473-29 030 738)x1. Föräldrarnas GTG-bandade karyotyper var normala och array-CGH-analysen bekräftade att den stora 21q-deletionen uppstod de novo hos deras barn. Tvärtom upptäcktes rearrangemanget på kromosom 16 även hos modern och hos den heterozygota tvillingen. De molekylära och kliniska detaljerna för våra fall har refererats i databasen ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Patienterna 1-3 (#SCV000239859), Patient 4 (#SCV000239860), Patient 5 (#SCV000239861).