Alai

Klicka här för att starta animationen Simbryo Urogenital utveckling (och lite riktigt trippande musik – du förstår när fönstret öppnas…)

I. Översikt

• Urogenitala systemet uppstår från intermediär mesoderm som bildar en urogenital kam på vardera sidan av aorta.
• Den urogenitala kammen utvecklas till tre uppsättningar av tubulära nefriska strukturer (från huvudet till svansen): pronefros, mesonefros och metanefros.

A. Pronephros

• Är den kranialaste uppsättningen rör, som mestadels går tillbaka

B. Mesonefros

• Är belägen längs embryots mittsektion och utvecklas till mesonefriska tubuli och den mesonefriska kanalen (Wolffska kanalen).
• Dessa tubuli utför till en början en viss njurfunktion, men sedan regredierar många av tubuli. Den mesonefriska kanalen finns dock kvar och mynnar ut i kloaken vid embryots svans.

C. Metanefros

• Gör upp den slutgiltiga vuxna njuren.
• Utvecklas från en utväxt av den kaudala mesonefriska kanalen, ureterknoppen, och från en förtätning av närliggande renogen intermediär mesoderm, det metanefriska blastemet.

II. Stegen i renogenesen

1. Involverar en process av ömsesidig induktion, som är retinosyraberoende
2. Den kranial-caudala mönstringen skapar en ”renogen” region inom den intermediära mesodermen i embryots svans – denna renogena mesoderm är METANEPHRIC BLASTEMA
3. METANEPHRIC BLASTEMA utsöndrar tillväxtfaktorer som inducerar tillväxten av URETERIC BUD från den kaudala delen av den mesonefriska dukten.
4. Den URETERISKA BUD prolifererar och svarar genom att utsöndra tillväxtfaktorer som stimulerar proliferation och sedan differentiering av det metanefriska blastemet till glomeruli och njurtubuli (dvs. inducerar blastemet att genomgå mesenkymal-till-epitel-övergång ).
5. Förstörningar i någon aspekt av dessa induktiva händelser (t.ex. mutationer av antingen metanefriska eller ureteriska faktorer eller störning av retinsyra-signalering) kan orsaka hämning av tillväxten av ureteriska knoppar och njurhypoplasi eller agenesi. Omvänt kan duplicering eller överproliferation av strukturer uppstå om de induktiva faktorerna får ökad funktion.

III. Derivat av ureterknoppen och det metanefriska blastemet i den vuxna njuren

A. Derivat av det metanefriska blastemet:

• Podocyter som täcker glomerulära kapillärer
• Epitelceller som klär Bowmans kapsel
• Proximala konvoluterade tubuli
• Descenderande tjockt tubulus. Henle-looparnas nedåtgående grenar
• Tunna grenar av Henle-looparna
• Tjocka uppåtgående grenar av Henle-looparna
• Distala konvoluterade tubuli

B. Derivat av uretärknoppen:

• Samlande tubuli och kanaler
• Minor och major calyces
• Uretärer

IV. Exempel på störningar i induktion eller differentiering av njurvävnad

A. Dubblering av urinvägarna

• Finns när urinledarknoppen delar sig i förtid innan den tränger in i det metanefriska blastemet
• Resulterar i antingen en dubbel njure och/eller en duplicerad urinledare och ett dubbelt njurbäcken

B. Renal-Coloboma syndrom

• Pax2-genen är nödvändig för att metanefri mesenchym ska kunna differentieras till epiteliala tubuli som svar på induktiva signaler från ureterknoppen, så mutationer (även om de är HETEROZYGOUSa) kan ge njurdefekter. Patienter uppvisar vanligtvis följande symtom:
• Renal hypoplasi – på grund av minskad proliferation av de mesenkymavledda epitelcellerna under utvecklingen.
• Vesicouretral reflux – troligen på grund av felaktig anslutning av urinledaren till urinblåsan eller möjligen på grund av inneboende defekter i epitelcellerna i den mogna urinledaren.
• Kolobom (ventrala klyftor i iris, näthinna och/eller synnerven) – beror på att den optiska klyftan inte har lyckats smälta samman (uttryck av Pax2 observeras i den ventrala delen av den optiska kupan och den optiska stjälken).

C. Nefroblastom (Wilms tumör)

• finns hos spädbarn från 0-24 månaders ålder
• består av blastemala, epiteliala och stromala celltyper
• associerat med mutationer i gener som är relaterade till njurutvecklingen (Pax2, WT1 osv.).)
• I huvudsak på grund av ofullständig mesenkymal-till-epitelomvandling (dvs. cellerna misslyckas med att fullt ut differentiera sig och omvandlas till cancerceller).

D. Polycystisk njursjukdom

• kan uppstå på grund av en rad olika faktorer:
• förlust av polaritet: avvikande differentiering av tubulära celler resulterar i en olämplig lokalisering av Na/K-kanaler till cellernas apikala (snarare än basala) domän. Na+ pumpas apikalt, vatten följer med vilket resulterar i dilatation av tubulära lumen.
• Overproliferation: överdriven tillväxt av tubulärt epitel kan täppa till lumen och orsaka blockering.

Ett kännetecken för njuragens, hypoplasi eller dysfunktion in utero är oligohydramnios (låg fostervätskevolym), eftersom fostervattnet produceras av njurarna. Minskad fostervätskevolym leder till ökat tryck på fostret under utveckling, vilket resulterar i en sluttande panna, en ”papegojnäbb” näsa, förkortade fingrar och hypoplasi hos de inre organen, särskilt tarmen och lungorna. Sammantaget är denna sekvens av anomalier känd som Potter-sekvensen.

V. Njurarnas uppstigning

• Njurarna bildas till en början nära embryots svans.
• Kärlknoppar från njurarna växer mot och invaderar de gemensamma iliakala artärerna.
• Embryots längdtillväxt gör att njurarna ”stiger upp” till sin slutliga position i ländryggen.
• Istället för att ”dra” med sig sin blodförsörjning när de stiger upp skickar njurarna ut nya och något mer kraniala grenar och framkallar sedan en regression av de mer kaudala grenarna.

VI. Missbildningar relaterade till njurarnas uppstigning

• Bäckennjure (A): En eller båda njurarna stannar i bäckenet i stället för att stiga upp
• Hästsko njure (B): De två njurarna under utveckling smälter ihop ventralt till en enda, hästskoformad njure som fastnar i buken av arteria mesenterica inferior.
• Supernumerära artärer (C): kan ofta ha mer än en njurartär per njure, vilket ofta är symtomfritt men kan ibland komprimera urinledaren och orsaka en uppsamling av vätska i njurbäckenet och njurtubuli (hydronefros)

VII. Blåsans utveckling

• Hindertarmens slutdel slutar i CLOACA, som är en endodermklädd kammare som kommer i kontakt med ytektodermen vid kloakmembranet och kommunicerar med allantois, som är en membranös säck som sträcker sig in i naveln tillsammans med vitellinkanalen.
• Kloakan delas sedan av URORECTAL SEPTUM
• Den DORSALA (nedre) delen utvecklas till RECTUM och ANAL CANAL
• Den VENTRALA (övre) delen utvecklas till BLADDERN och UROGENITAL SINUS, som kommer att ge upphov till urinblåsan och de nedre urogenitala kanalerna (prostata- och penisurethrae hos män; urinrör och nedre vagina hos kvinnor).

• I takt med att urinblåsan växer och expanderar absorberas de distala ändarna av de mesonefriska kanalerna in i urinblåsans vägg som TRIGONE.

VIII. Missbildningar i samband med blåsans utveckling

• Trigonit: Som ett MESONEPHRIC DUCT-derivat är trigonen känslig för könshormoner och kan genomgå hormoninducerad epitelmetaplasi (vanligen omvandling från ett epitel av övergångstyp till epitel av skivepitel-typ, som kan överproliferera och leda till urinvägsblockeringar).
• Onormalt fäste av urinledarna: Uretrarna kan ibland fästa antingen vid urinröret eller vid delar av fortplantningsorganen.
• Urachala fistlar, sinus och cystor: uppstår när en rest av allantois kvarstår och återfinns i mittlinjen längs vägen från naveln till blåsans topp (dvs. längs det mediala navelband).

Utveckling av de suprenala körtlarna

I. Utveckling av binjurebarken

• Uppstår mestadels från intermediär mesoderm i embryots lumbala region.

II. Utveckling av binjuremärgen

• Neuralkammarceller från bålen vandrar in i binjurarnas centrum och utvecklas till binjuremärgens kromaffinceller. Dessa celler är i huvudsak postganglionära sympatiska neuroner som frigör adrenalin eller noradrenalin direkt i blodomloppet i motsats till att innervera ett målorgan.

Utveckling av de reproduktiva systemen

I. Översikt

• Gonaderna uppstår från intermediärt mesoderm inom embryots urogenitala kammar
• Genitalgångarna uppstår från parade mesonefriska och paramesonefriska gångar
• Den mesonefriska dukterna ger upphov till HANS könsorgan
• De paramesonefriska dukterna ger upphov till KVINNLIGA könsorgan

• Gonaderna och fortplantningsorganen är likgiltiga fram till 7 veckors utveckling; differentieringen påverkas till stor del av närvaron eller frånvaron av SRY (på Y-kromosomen)
• Om SRY+, fortsätter utvecklingen längs den manliga vägen
• Om SRY-, fortsätter utvecklingen längs den kvinnliga vägen

II. Utveckling av det manliga könsorganet

• Under påverkan av SRY utvecklas gonaden till en TESTIS som innehåller spermatogonier, Leydigceller och Sertoliceller.
• Leydigcellerna producerar TESTOSTERON, som stödjer tillväxten av de mesonefriska kanalerna. OBS: Utan testosteron kommer de mesonefriska kanalerna att REGRESSERA.
• En del av testosteronet omvandlas till dihyroxytestosteron (DHT), som stöder utvecklingen av prostatakörteln, penis och pungen.
• Sertoli-cellerna producerar ANTI-MÜLLERIAN HORMON (även kallat Müllerian Inhibiting Substance, eller MIS), som inducerar regression av de paramesonefriska kanalerna. OBS: I avsaknad av MIS kommer de paramesonefriska kanalerna att PERSISTERA.

Utvecklingen av den manliga geten och övre könsorganen visas nedan – det röda röret är den paramesonefriska kanalen som regredierar och det lila röret är den mesonefriska kanalen, som utvecklas till epidydimis och vas deferens:

Innehållet på den här sidan kräver en nyare version av Adobe Flash Player.

III. Testiklarnas nedstigning

• Testiklarna uppstår i ländryggen men sjunker sedan ner i bäckenhålan och genom inguinalkanalen för att hamna i pungen
• Testiklarnas nedstigning beror på att testiklarna är bundna till den främre kroppsväggen av gubernaculum. Med tillväxt och förlängning av embryot i kombination med förkortning av gubernaculum dras testiklarna genom kroppsväggen, sedan genom inguinalkanalen och slutligen in i pungen.

Innehållet på den här sidan kräver en nyare version av Adobe Flash Player.

IV. Sammanfattning av derivat från det manliga urogenitala systemet

• Ureterknopp: urinledare
• Mesonefriska gångar: Rete testis, efferenta dukter, epididymis, vas deferens, sädesblåsa, trigon i urinblåsan
• Urogenitala sinus: urinblåsan (utom trigon), prostatakörteln, bulbourethralkörteln, urinröret

V. Utveckling av det kvinnliga könsorganet

• I avsaknad av SRY utvecklas gonadan till en äggstock med oogonia och stromaceller.
• Då inget testosteron produceras, regredierar de mesonefriska kanalerna.
• Då det inte heller finns någon MIS kvarstår de paramesonefriska kanalerna och ger upphov till äggledarna, livmodern, och den övre tredjedelen av slidan
• Den urogenitala sinus bidrar till bildandet av bulbourethralkörtlarna och den nedre tredjedelen av slidan

Utvecklingen av den kvinnliga könskörteln och de övre könsorganen visas nedan – det röda röret är den paramesonefriska kanalen som blir till äggledaren och det lila röret är den mesonefriska kanalen, som mestadels regredierar:

Innehållet på denna sida kräver en nyare version av Adobe Flash Player.

Underst visas utvecklingen av de nedre kvinnliga könsorganen – livmodern, livmoderhalsen, och den övre tredjedelen av slidan (som härstammar från paramesonefriska kanaler) visas i rött och de nedre två tredjedelarna av slidan, bulbourethralkörtlarna (lila knoppar som dyker upp i slutet av filmen) och vestibulum (som härstammar från urogenitala bihålor) visas i gult:

Innehållet på den här sidan kräver en nyare version av Adobe Flash Player.

VI. Sammanfattning av derivat från det kvinnliga urogenitala systemet

• Ureterknopp: urinledare
• Mesonefriska dukter: trigon i urinblåsan
• Paramesonefriska dukter: oviduct, uterus, övre tredjedelen av vagina
• Urogenitala sinus: urinblåsan (utom trigonen), bulbourethralkörteln, urinröret, nedre tredjedelen av vagina

VII. Bildandet av de yttre könsorganen

• Proliferation av mesoderm och ektoderm runt kloakmembranet ger upphov till primordiala vävnader av de yttre könsorganen hos båda könen: genitalknölen, genitala veck och genitala svullnader. Primordierna är omöjliga att skilja åt fram till ungefär vecka 12.

• Hos den manliga individen differentieras primordierna på följande sätt:

Genitaltuberkel	Genitalveck	Genital Svullnader
Penisens kropp och ollon	Ventrala sidan av penis	Pungrotum
	Corpora cavernosum & spongiosum	Penil raphe	Scrotal raphe

• I kvinnan skiljer sig primordierna på följande sätt:

Genitaltuberkel	Genitala veck	Genitala svullnader
Kropp och glans på klitoris	Labia. minora	Labia majora
		Mons pubis

VIII. Skillnader i könsdifferentiering

Utdrag ur Ocal (J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011 Sep; 3(3): 105-114):

Förr delades intersexuella störningar in i tre huvudgrupper som: associerade med gonaddysgenes, associerade med undervirilisering av 46,XY-individer och tillstånd associerade med prenatal virilisering av 46,XX-ämnen. Den nomenklatur som används för att beskriva atypisk sexuell differentiering har sedan dess ändrats (2,3,4,5). I stället för att använda förvirrande och/eller kontroversiella termer som ”intersex”, ”hermafroditism” och ”könsomvändning” rekommenderades i konsensusförklaringen en ny taxonomi baserad på paraplytermen ”DSD” (3). Denna breda kategori omfattar vanliga entiteter som Turners syndrom och Klinefelters syndrom samt sällsynta störningar som cloacal exstrofi och aphallia. Många DSD är förknippade med tvetydiga genitalier, men några få kan dock visa sig med försenad pubertet eller primär amenorré.

A. 46,XY DSD – Persistent Müllerian Duct syndrome

• Förekommer hos genetiska män med mutationer i MIS eller MIS-receptorn
• På grund av testosteron- och DHT-produktion finns det normala manliga yttre könsorgan och manliga könsorgankanaler
• På grund av att det i praktiken INTE finns någon mulleriansk hämning, PERSISTERAR de paramesonefriska kanalerna; i.Det finns en liten livmoder och parvisa äggledare
• Testiklarna kan ligga antingen i vad som skulle vara det normala läget för äggstockar (dvs. inom det breda ligamentet) eller en eller båda testiklarna kan gå ner i pungen.

B. 46,XY DSD – Androgeninkänslighetssyndrom

• Förekommer hos genetiska män med mutationer i androgenreceptorn (AR)
• Misslyckande med virilisering på grund av oförmåga hos AR att binda testosteron eller DHT
• XY-kön. Omvändning med relativt normala kvinnliga yttre genitalier men oskjutna testiklar
• Mesonefriska dukter är rudimentära eller saknas på grund av okänslighet för testosteronsignalering
• Normal produktion av MIS från Sertoli-celler orsakar regression av mullerska dukterna, så det finns inga äggledare, livmoder eller övre tredjedelen av slidan

C. 46,XY DSD – 5α-reduktasbrist

• Förekommer hos genetiska män med mutationer i 5α-reduktas som är nödvändigt för omvandlingen av testosteron till den mer potenta androgenen, dihydrotestosteron (DHT)
• Uttre könsorgan är delvis viriliserade
• De mesonefriska kanalerna är intakta eftersom de bara behöver testosteron (som fortfarande finns kvar)
• Normal produktion av MIS från Sertoli-cellerna orsakar regression av de paramesonefriska kanalerna

D. 46,XX DSD – maskuliniserade yttre genitalier på grund av medfödd binjurehyperplasi

• Kan uppträda som en DSD hos genetiska kvinnor ofta på grund av defekter i 21-hydroxylas som är viktigt för kortisolsyntesen -bristande återkoppling till hypofysen orsakar överproduktion av ACTH och överaktivitet i binjuren
• Ökad produktion av svaga androgena hormoner från binjuren (kan inte tillverka kortisol eller aldosteron men kan tillverka androgener som androstendion) resulterar i en svag virilisering av de yttre genitalierna:
• Utvidgad klitoris
• Delvis eller fullständig sammansmältning av de stora blygdläpparna
• De inre könsorganen är KVINNLIGA
• Testes saknas (ingen SRY)
• Ingen mesonefriska (manliga) gångar (inget testosteron som stödjer utvecklingen av dem)
• NO MIS, så de mullerska (kvinnliga) kanalerna (livmoder och äggledare) är intakta.

VIKTIGT: Genetiska män (46, XY) kan också uppvisa med medfödd binjurehyperplasi. I dessa fall är dock individerna redan viriliserade av testosteron som produceras av testiklarna, så de skulle vanligtvis inte också presentera en DSD. Eftersom deras binjurar inte kan producera kortisol och/eller aldosteron behöver de dock omedelbar hormonersättningsterapi.

1. Blåsan (utom trigonen) härstammar från vävnad som är associerad med:

1. metanafriska blastema
2. mesonafriska dukter
3. paramesonafriska dukter
4. cloaca/urogenitala sinus

ANSVAR

2. Scrotum hos hanen är utvecklingsmässigt homologt med vilken struktur hos honan?

1. clitoris
2. labia majora
3. labia minora
4. mesovarium

ANSWER

3. Njurens glomeruli härstammar från:

1. ureterknoppen
2. metanefriblastema
3. paramesonefriska dukter
4. mesonefriska dukter

ANSWER

4. De njurar som utvecklas kan ibland smälta samman till ett enda hästskoformat organ som vanligtvis återfinns:

1. i bäckenhålan, lindad runt en höger eller vänster gemensam artär iliacus
2. i bukhålan, i höjd med arteria mesenterica inferior
3. i bukhålan, i nivå med den övre mesenterialartären
4. i bukhålan, i nivå med celiacarterien
5. i dess normala läge i bukhålan, men nästan alltid med övertaliga artärer

ANSWER

5. Ductus deferens härstammar från:

1. ureterknoppen
2. metanafriska blastema
3. paramesonefriska dukter
4. mesonefriska dukter

ANSWER

6. Polycystisk njursjukdom:

1. uppstår på grund av defekter i utvecklingen av de mesonefriska kanalerna.
2. resulterar vanligtvis i polyhydramnios.
3. är ofta förknippad med onormal persistens och efterföljande bildning av cystor i allantois.
4. kan uppstå på grund av fel i apikal kontra basal polarisering av epitelet i njurtubuli.
5. Alla ovanstående

ANSVAR

7. Tillståndet som kallas kvinnlig pseudointersexualitet:

1. förekommer hos genetiskt sett manliga (46, XY) individer.
2. karaktäriseras av förekomsten av feminiserade yttre genitalier.
3. är vanligen orsakat av medfödd binjurehyperplasi.
4. Alla ovanstående påståenden är sanna.
5. Ingen av ovanstående påståenden är sanna.

SVAR

8. Njurens samlingsrör härstammar från:

1. ureterknoppen
2. metanafriska blastema
3. mesonefriska dukter
4. paramesonefriska dukter

SVAR

9. Äggledarna härstammar från:

1. metanefiska blastema
2. cloaca/urogenitala sinus
3. mesonefiska dukter
4. paramesonefiska dukter

ANSWER

10. Ett embryo som är genetiskt manligt (46,XY) men saknar de receptorer som krävs för att reagera på testosteron kommer vanligtvis att ha:

en vaginal öppning, men INTE en livmoder.
1. oviducts.
2. ovaries.
3. ALL of the above.

ANSWER

11. De interstitiella cellerna (av Leydig) i testiklarna härstammar främst från:

1. neural crest
2. planchnic mesoderm
3. somatic mesoderm
4. intermediate mesoderm
5. endoderm

ANSWER

12. Den ventrala aspekten och raphe av penis hos hanen är utvecklingsmässigt homolog till vilken struktur hos kvinnan?

1. clitoris
2. labia majora
3. labia minora
4. perinealkroppen
5. mons pubis

ANSWER

13. Cellerna i binjuremärgen härstammar från:

1. njurkam
2. planchnisk mesoderm
3. somatisk mesoderm
4. intermediär mesoderm
5. endoderm

ANSWER

För punkterna 14 – 19, Välj det alternativ med en bokstav från följande lista som är närmast förknippat med varje numrerad punkt nedan. Alternativen i listan kan användas en gång, mer än en gång eller inte alls.
a. metanefriblastema mesenkym
b. ureterknopp
c. mesonefrikanal
d. paramesonefrikanal
e. cloaca / urogenital sinus

14. Blåsan (utom trigonen)
ANSWER

15. Ductus deferens
ANSWER

16. Äggledaren (äggledaren)
ANSWER

17. Ureter
ANSWER

18. Njurarnas samlingsrör
ANSWER

19. Nedre 2/3 av slidan
ANSWER

ANSWER.