11.15.1 Introduktion
Den endokrina bukspottkörteln reglerar blodsockernivåerna genom att utsöndra polypeptidhormonerna insulin och glukagon. Dessa hormoner har motsatt verkan där insulin främjar glukosupptag och utnyttjande i vävnaderna och glukagon underlättar glykogenolys och glukoneogenes. Onormal reglering av blodglukos som leder till hyperglykemi är ett kännetecken för diabetes, en mångfacetterad sjukdom som kännetecknas av brister i den endokrina bukspottkörtelns funktion, särskilt de insulinutsöndrande cellerna. Sjukdomen har vanligtvis en av två former, insulinberoende diabetes mellitus (IDDM eller typ 1) och icke insulinberoende diabetes mellitus (NIDDM eller typ 2). Typ 1 beror vanligen på autoimmunbaserad förstörelse av insulinutsöndrande celler och/eller inträffar ofta i unga år. Typ 2 innebär otillräcklig funktion av insulinutsöndrande celler och/eller onormal insulinverkan, och symtomen uppträder senare i livet (Bennett 1994). Otillräcklig funktion av den endokrina bukspottkörteln som leder till hyperglykemi kan vara livshotande om störningen är allvarlig och akut. En vanligare klinisk förekomst är otillräckligt kontrollerad diabetes där hyperglykemin är mindre allvarlig men kronisk och resulterar i en progressiv försämring av funktionen i en rad olika vävnader. Förekomsten av sjuklighet och dödlighet till följd av funktionsfel i den endokrina bukspottkörteln är stor, särskilt i de utvecklade länderna, vilket gör diabetes till en av de mest kostsamma kroniska sjukdomarna.
Etiologin för både typ 1- och typ 2-diabetes har en framträdande genetisk komponent, men den eller de ansvariga generna har ännu inte identifierats fullt ut. En miljökomponent till sjukdomen är också inblandad, vilket kan observeras i studier av enäggstvillingar (identiska tvillingar) och tvåäggstvillingar (icke-identiska tvillingar). Överensstämmelsen för diabetes hos enäggstvillingar är lägre än 50 %, vilket tyder på en stark miljökomponent i sjukdomens etiologi (Leslie 1993; Warran et al. 1993). Den genetiska dispositionen för diabetes kan betraktas som tillåtande och kräver en utlösande komponent från miljön. Kost, virussjukdomar och exogena kemiska ämnen kan spela den sistnämnda rollen, men det är sällan som den initierande komponenten identifieras (Wilson och Ledoux 1989). Denna situation är inte olik den som styr förekomsten av cancer eller kardiovaskulära sjukdomar.
Det är känt att exogena kemiska ämnen selektivt kan skada de insulinutsöndrande cellerna i bukspottkörteln hos försöksdjur och hos människor och flera översikter om detta ämne har publicerats (Assan och Larger 1993; Chang och Diani 1985; Fischer och Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers et al. 1988; Rerup 1970). Två av de kemikalier som är kända för att selektivt förstöra de insulinproducerande cellerna, alloxan och streptozotocin (STZ), har använts i stor utsträckning för att skapa djurmodeller för att studera diabetes och dess behandling. Vår kunskap om kemiskt inducerade skador på den endokrina bukspottkörteln gör det rimligt att anta att miljöexponering för specifika kemikalier, inklusive vissa läkemedel, spelar en roll för att utlösa vissa fall av diabetes. Omfattningen och arten av kemikaliers inblandning i sjukdomen är dock inte helt känd. Detta kapitel kommer att koncentrera sig på att beskriva toxikologin hos kemikalier som är kända för att selektivt skada de insulinutsöndrande cellerna i den endokrina bukspottkörteln. De celler som producerar och utsöndrar insulin i den endokrina bukspottkörteln är kända för att vara särskilt känsliga för kemiska angrepp jämfört med andra hormonutsöndrande celler i bukspottkörteln (Malaisse 1986). Det finns relativt lite information om kemikalier som skadar de glukagon- eller somatostatinutsöndrande cellerna i den endokrina bukspottkörteln och det är inte helt klart varför dessa celler är mer motståndskraftiga jämfört med de insulinutsöndrande β-cellerna.
En översikt över de fysiologiska och biokemiska aspekterna av den endokrina bukspottkörtelns funktion, i synnerhet de insulinproducerande cellerna, kommer att presenteras för att underlätta förståelsen för de potentiella platserna i de hormonsönderdelande cellerna för toxikologiska angrepp av kemiska ämnen. Detta kommer att följas av en mer detaljerad förklaring av information om toxicitetsmekanismen hos en utvald grupp diabetogena kemikalier. Den information som presenteras utgör en kärna av kunskap om toxikologin hos kemikalier som är kända för att selektivt skada de insulinutsöndrande cellerna. Man har ansträngt sig för att tillhandahålla nyare information, och en generös användning av hänvisningar till tidigare översikter i ämnet länkar läsaren till detaljerna i äldre publicerade uppgifter.