Alai

Abstract

Effektiviteten av lutealstöd genom daglig administrering av Crinone® 8 % (progesterongel) testades hos 43 kvinnor i ett IVF-program med historiska graviditetsfrekvenser >50 %. Resultaten jämfördes med dem som uppnåddes hos 46 kvinnor som samtidigt genomgick IVF och fick 50 mg i.m. progesteron samt med historiska data. Graviditetsfrekvensen (PR) utvärderades ungefär 2 veckor efter att ha genomgått IVF genom mätning av humant choriongonadotrofin (HCG) (total PR), genom ultraljud 2-4 veckor senare (klinisk PR) och genom att räkna födslar. Tidigare erfarenheter av andra progesteronformuleringar jämfördes med erfarenheterna av Crinone 8 %. Demografiska och IVF-egenskaper var jämförbara för de båda samtidigt behandlade grupperna. Total PR, klinisk PR och levande födslar var liknande för Crinone- och de samtidiga i.m. progesterongrupperna: 31 (72,1 %) jämfört med 34 (73,9 %); 26 (60,5 %) jämfört med 28 (60,9 %) och 23 (53,5 %) jämfört med 23 (50 %) respektive. Klinisk PR och antalet levande födda var också liknande de senaste uppgifterna som rapporterades till Society for Assisted Reproduction Therapy. Den allmänna acceptansen av Crinone 8 % var utmärkt. Bland försökspersoner med tidigare erfarenhet av i.m.-injektion höll de flesta patienter (69,2 %) med om att gelen var lättare att använda, mindre smärtsam (76,9 %) och mindre tidskrävande (61,5 %) än i.m.-injektioner. Sammanfattningsvis erbjuder Crinone 8% en märkbar förbättring, eftersom det ger ett effektivt lutealstödsalternativ som undviker smärtsamma i.m.-injektioner.

Introduktion

Behovet av lutealstöd i IVF-programmen har erkänts universellt (Soliman et al., 1994). Den optimala formen för hur detta stöd skall administreras förblir dock en källa till debatt. Många europeiska program har ersatt i.m. med vaginalt progesteron efter att den vaginala vägen visat sig vara minst lika effektiv som i.m.-injektioner för att förbereda endometriens mottaglighet (Bourgain et al., 1990) och för att förbereda och upprätthålla graviditet vid donatorägg (Devroey et al., 1989) och regelbundna IVF-cykler (Smitz et al., 1993). Ändå kräver alla vaginala progesteronpreparat som hittills har använts besvärliga flerdagarsadministrationer för att ge ihållande endometriella effekter och effektivt stöd under lutealfasen.

I motsats till resultaten från den vaginala vägen var oralt progesteron olämpligt för att framkalla de endometriella omvandlingar som normalt ses i lutealfasen (Bourgain et al., 1990) och för att ge adekvat stöd under lutealfasen i IVF-cykler (Licciardi et al., 1999). Bristen på lämpliga endometriella effekter som ses med även stora doser av oralt progesteron har kopplats till den höga graden av progesteronmetabolism under hepatisk första passage, som är ansvarig för en biotillgänglighet på <10 % (Nahoul et al., 1987, 1993). Därför är oralt progesteron inte ett acceptabelt alternativ för lutealt stöd vid IVF.

Trots lovande resultat har amerikanska kliniker varit notoriskt ovilliga att använda vaginalt progesteron i sin IVF-praktik. Detta beror delvis på oro för att vaginalt progesteron kanske inte ger tillräckliga plasmaprogesteronkoncentrationer för att säkerställa de höga graviditetsfrekvenser (PR) som rapporterats av flera grupper i USA (Centers for Disease Control, 1998; Gardner och Lane, 1998). De låga koncentrationer av plasmaprogesteron som rapporterats av grupper som använt vaginala suppositorier har underblåst denna oro (Schmidt et al., 1989). Avsaknaden av en läkemedelsprodukt som är lämpligt utformad för vaginal användning har också varit en faktor som har begränsat användningen av vaginal administrering. Faktum är att vaginal användning av progesteron har förblivit marginell i IVF-program i USA, trots lovande resultat som erhållits med tidiga vaginala formuleringar (Simon et al., 1986; Sauer et al., 1987; Schmidt et al., 1989; Steingold et al., 1989). Läkarkåren ifrågasatte också tillförlitligheten i frisättningen och absorptionen av progesteron från produkter som inte har testats grundligt och/eller som inte är specifikt formulerade för vaginal användning.

Nu finns det, i och med att det finns tillgång till den vaginala progesterongelen med kontrollerad och långvarig frisättning, Crinone® 8 % (Serono Laboratories, Randolph, MA, USA), en produkt av farmaceutisk kvalitet för vaginal tillförsel av progesteron. Denna produkt har formellt angivits för progesterontillskott vid assisterad reproduktionsterapi (ART) av Food and Drug Administration (FDA) och andra europeiska organ, inklusive den brittiska Medicine Control Agency (MCA). FDA:s godkännande grundade sig på att man hade visat att produkten var effektiv, även vid fullständig avsaknad av endogen produktion av progesteron i äggstockarna (Gibbons et al., 1998; Jobanputra et al., 1999). I den aktuella studien testades effekten av en daglig administrering av en vaginal gel med långvarig frisättning av progesteron, Crinone 8 %, för lutealstöd i ett mycket framgångsrikt IVF-program med pågående (>20 veckor) graviditetsfrekvenser som rutinmässigt överstiger 50 %.

Material och metoder

Patienturval

Det erbjöds deltagande i studien till kvinnor som genomgick IVF vid Colorado Center for Reproductive Medicine under en period av 15 månader (juli 1997 till oktober 1998). Av praktiska skäl begränsades studiedeltagandet till kvinnor som bodde i programmets geografiska närhet. Patienterna kunde inte delta i studien om de hade en historia av dysfunktionell livmoderblödning, aktuell urogenital sjukdom eller tidigare allergisk reaktion på en produkt som innehåller progesteron. Dessutom fick patienterna inte använda någon produkt som innehöll progesteron eller ett annat gestagen under IVF-behandlingscykeln. Patienterna fick endast få en behandlingscykel i studien. Således skulle patienter som tidigare hade varit inskrivna uteslutas från att delta i studien under en efterföljande IVF-cykel. Alla patienter gav sitt skriftliga samtycke efter att ha blivit vederbörligen informerade om eventuella risker. Studieprotokollet och formuläret för informerat samtycke granskades och godkändes av en oberoende Institutional Review Board (IRB).

Resultaten från denna grupp jämfördes med: (i) en grupp kontrollpatienter som erhölls genom att identifiera 46 konsekutiva IVF-patienter som registrerades från och med oktober 1997, hade uppfyllt liknande inklusionskriterier, men hade fått lutealt stöd från i.m. progesteron (50 mg/dag); och (ii) historiska IVF-data som rapporterades för 1996 till Society for Assisted Reproduction Therapy (SART) (CDC, 1998), dvs.D.v.s. den sista uppsättningen data som rapporterades före Crinone-användningen.

Studieutformning

Detta var en öppen studie som var utformad för att utvärdera effekten och tolerabiliteten av den vaginala progesterongelen, Crinone 8 %. En grupp försökspersoner (n = 43) rekryterades för att få Crinone 8 %, och resultaten jämfördes med resultaten i två kontrollgrupper. Den ena jämförelsegruppen bestod av ett urval av kvinnor av liknande storlek (n = 46) som samtidigt genomgick IVF men som fick lutealstöd från progesteron som tillfördes genom i.m.-injektioner (50 mg/dag), medan den andra jämförelsegruppen baserades på historiska data från 1996 som rapporterades till SART (CDC, 1998).

Stimuleringsprotokoll

Studiedeltagarna fick ovariestimulering enligt ett standardiserat protokoll som innebar nedreglering av agonister för gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) i lutealfasen. I enlighet med detta protokoll inleddes 0,5 mg leuprolidacetat (Lupron®; TAP Pharmaceutical Inc., Deerfield, IL, USA), administrerat dagligen genom s.c.-injektion, under lutealfasen. Denna dos fortsatte tills ovariell suppression hade uppnåtts, vilket bekräftades av östradiolkoncentrationer och sonografi. Dosen minskades med hälften när äggstocksstimuleringen började och fortsatte tills humant choriongonadotrofin (HCG) administrerades. Stimulering av äggstockarna inleddes med humant menopausalt gonadotrofin (HMG) eller rekombinant FSH. Den typiska startdosen fastställdes till 225-450 IE/dag i fem dagar, baserat på tidigare svar på HMG och/eller basala FSH-värden. Ytterligare dosjusteringar baserades på ultraljudsfynd och plasmahormonkoncentrationer, enligt tidigare beskrivning (Schoolcraft et al., 1991; Meldrum, 1992, 1996). Kortfattat, när minst två folliklar var ≥18 mm i diameter administrerades 10 000 IE HCG (Profasi®; Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA, USA). Oocytuttagningen utfördes 35 till 36 timmar efter HCG-administrationen.

Mindre än 10 % av de patienter som betecknades som dåliga svarare administrerades en annan ägglossningsstimuleringsbehandling som kallas `microflare’ (Schoolcraft et al., 1997). Denna behandling bestod av 0,02 mg leuprolidacetat som administrerades två gånger dagligen genom s.c.-injektion med början på cykeldag 3, efter 2-4 veckors användning av orala preventivmedel. På cykeldag 5 inleddes HMG- eller rekombinant FSH-behandling i dosen 600 IE/dag, samtidigt som leuprolidacetat fortsatte. Resten av mikrofloprotokollet liknade det standardiserade protokollet, som används rutinmässigt i vår praktik. Frekvensen i vilken mikrobloss-protokollet användes var likartad (<10 %) i båda kontrollgrupperna.

Lutealt stöd

Lutealt stöd påbörjades 2 dagar efter oocytuttagningen oavsett om detta gavs från vaginal gel eller i.m.-injektioner. I studiegruppen för vaginal progesterongel tillämpade 43 kvinnor som genomgick IVF-cykler en daglig engångsdos av Crinone 8 %. I båda fallen fortsatte det luteala stödet tills graviditetstestet utfördes och i upp till 12 veckor i händelse av graviditet. De 46 andra infertila kvinnor som genomgick samtidiga IVF-cykler och som fungerade som kontrollgrupp fick lutealstöd genom dagliga i.m.-injektioner av progesteron (50 mg).

Bestämning av graviditetsstatus

Graviditetsstatus bestämdes med hjälp av β-HCG-koncentrationen i serum cirka 2 veckor efter embryoöverföringen (total PR), med hjälp av ultraljud 2-4 veckor senare (klinisk PR) och genom att räkna levande födda barn. Biokemisk graviditetsförlust definierades som varje β-HCG-värde >5 mIU/ml som inte utvecklades till en klinisk graviditet . Total graviditetsförlust definierades som antalet positiva graviditeter (total PR) som inte utvecklades till en levande födsel . Alla PR-data bedömdes med hänvisning till antalet embryoöverföringar, eftersom studien genom sin utformning jämförde två former av lutealt stöd som möjligen påverkade embryoimplantationen.

Patientens acceptans

Acceptansen för vaginal progesterongel bedömdes med hjälp av ett patientenkätformulär som fylldes i av varje försöksperson efter den sista administreringen av Crinone 8%. Försökspersonerna ombads att rangordna sin totala upplevelse av användningen av Crinone 8 % utifrån graden av svårighet att administrera, kladdighet, förekomst av smärta och störning av samlag. En skala från 1 (mycket) till 7 (inte alls) användes för att bedöma försökspersonens totala erfarenhet av användningen av Crinone 8 % med avseende på dessa faktorer. Dessutom ombads försökspersoner som tidigare hade använt andra formuleringar att rangordna sina erfarenheter av användningen av Crinone 8 % jämfört med progesteron som ges genom injektion eller suppositorium: lättare att använda, mindre smärtsamt, tar mindre tid att administrera och föredrar metoden. En skala från 1 (instämmer helt och hållet) till 7 (instämmer inte alls) användes för att bedöma hur varje försökspersons totala erfarenhet av Crinone 8 % jämfördes med andra tidigare använda progesteronformuleringar när det gäller dessa aspekter av behandlingen.

Statistisk analys

Och även om studien inte var utformad för att fastställa likvärdighet mellan i.m. progesteron och Crinone 8 %, utfördes statistisk testning som en deskriptiv analys. Jämförbara resultat i Crinone 8 % och de båda kontrollgrupperna skulle betraktas som stödjande för att påvisa effekten av Crinone 8 %.

De tre grupperna av IVF-patienter jämfördes med hjälp av Students t-test eller Fishers exakta test, med jämförelser med två svansar, eller Wilcoxon rangsummetest, med jämförelser med en svans. χ2-statistik användes för att analysera diskontinuerliga data.

Resultat

Patient- och behandlingsegenskaper för studie- och samtidiga kontrollgrupper sammanfattas i tabell I. Alla patienternas demografiska parametrar var likartade för båda grupperna av IVF-patienter. När det gäller IVF-karakteristika fanns det inga kliniskt signifikanta skillnader mellan de två grupperna, även om antalet tidigare IVF-försök var statistiskt signifikant större för Crinongruppen (P < 0,001), och dagarna med gonadotropinstimulering var också något högre (P = 0,027). Baselinekoncentrationerna av FSH i tidig follikelfas var likartade med 7,9 ± 2,4 och 8,3 ± 2,8 mIU/ml för Crinongruppen respektive i.m. progesterongruppen. Det fanns ingen skillnad i antalet överförda embryon för dessa två grupper av IVF-patienter.

Totala (biokemiska) graviditetsfrekvenser som uppnåddes hos kvinnor som fick Crinone (72,1 %) liknade de som sågs i i.m.-gruppen (73,9 %) (NS). Klinisk graviditetsfrekvens och levande födda i de två samtidiga IVF-grupperna och de historiska data som rapporterats till SART visas i tabell II. Crinone- och i.m. IVF-grupperna var likartade när det gäller klinisk graviditetsfrekvens på 60,5 % (26/43) jämfört med 60,9 % (28/46), och när det gäller levande födslar 53,5 % (23/43) jämfört med 50 % (23/46). Levande födslar i Crinongruppen (53,5 %) liknade de historiska resultat som rapporterats till SART för de två yngre åldersgrupperna (57,7 % för kvinnor i åldern <35 år och 51,7 % för kvinnor i åldern 35-39 år). Om man jämför Crinone 8 %-gruppen, vars medelålder var 36,2 ± 4,5 år, med den jämförbara åldersgrupp som rapporterats till SART, så antydde man faktiskt en tendens till bättre resultat (53,5 % jämfört med 51,7 % för Crinone respektive historiska data).

Förhållandena för biokemiska graviditeter (n) och totalt graviditetsbortfall (n) var också likartade för Crinone- och de samtidiga i.m.-kontrollerna: 16,1 % (5) jämfört med 17,6 % (6) respektive 22,6 % (7) jämfört med 32,3 % (11).

Totalt sett var acceptansen av Crinone 8 % när det används dagligen som lutealstöd vid IVF utmärkt (se tabell III). Av de 43 kvinnor som svarade på frågeformuläret hade 55,8 % inga svårigheter att administrera gelen. För 46,5 % av kvinnorna störde gelen inte alls samlaget.

De flesta av de kvinnor som besvarade frågeformuläret och som tidigare hade använt i.m.-injektioner höll med om att gelen var lättare att använda (9/13 eller 69,2 %), mindre smärtsam (10/13; 76,9 %) och mindre tidskrävande (8/13; 61,5 %). Dessutom instämde majoriteten (10/13; 76,9 %) av dessa kvinnor starkt i att de föredrog behandling med vaginal gel framför injektioner i.m.

Kvinnor som svarade på detta frågeformulär och som tidigare hade använt progesteron suppositorier instämde i att gelen var lättare att använda (13/18; 72.2 %), mindre smärtsamt (9/18; 50 %) och mindre tidskrävande (11/18; 61,1 %). Dessutom var en majoritet (15/18; 83,3 %) av dessa kvinnor överens om att de föredrog behandling med vaginal gel jämfört med suppositorier.

Diskussion

När man använde sig av det luteala stöd som tillhandahölls av Crinone 8 % var de graviditetsfrekvenser som uppnåddes i den här studien jämförbara med de resultat som rutinmässigt uppnåtts vid vår institution under de senaste åren (CDC, 1998). Hos 43 kvinnor som fick Crinone 8 % var den totala PR-frekvensen, den kliniska PR-frekvensen och andelen levande födda 72,1 respektive 60,5 och 53,5 % per embryoöverföring. För att ge en aktuell jämförelse undersökte vi resultaten hos 46 konsekutiva kvinnor som genomgick IVF vid vårt center och som fick lutealstöd från i.m. progesteron under samma period. Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader mellan IVF-egenskaperna hos kvinnor som fick vaginalt och i.m. progesteron (kontroller). I Crinongruppen var det genomsnittliga antalet tidigare IVF-försök och behandlingens längd större – två resultat som kan ha försvårat IVF-resultatet i Crinongruppen. I i.m.-gruppen var total PR, klinisk PR och levande födda 73,9, 60,9 respektive 50 % per embryoöverföring. Dessa värden liknar också dem som förekommer i de historiska IVF-data som rapporterats till SART (CDC, 1998). I kvinnogrupperna <35 år och 35-39 år var antalet levande födda under 1996 57,7 % respektive 51,7 % per embryoöverföring. Eftersom syftet med studien var att jämföra två olika former av lutealt stöd, föreföll det rimligt att skala alla resultat till antalet embryoöverföringar. Baserat på våra resultat är det rimligt att dra slutsatsen att lutealstöd från vaginal progesterongel verkar vara lika effektivt som i.m. progesteron, även i IVF-program som har pågående graviditetsfrekvenser på över 50 %.

I IVF-cykler är det svårt att sortera ut de respektive rollerna av exogent och endogent progesteron på uterus receptivitet och graviditetsupprätthåll. På grund av det stora antalet funktionella corpora lutea som normalt finns i IVF-cykler överstiger den endogena produktionen och de cirkulerande koncentrationerna av progesteron vanligen menstruationscykelfynden. Trots den högre progesteronproduktionen bekräftade en metaanalys att lutealstödet förbättrar resultatet av IVF-cykler där en GnRH-agonist används (Soliman et al., 1994). I denna metaanalys konstaterades förbättringar av graviditetsfrekvensen när lutealstöd gavs antingen med upprepade HCG-administrationer eller exogent progesteron. På grund av den inneboende svårigheten att bedöma den specifika betydelsen av exogent progesteron i närvaro av en stor endogen produktion, testades effekten av den nya vaginala gelen med kontrollerad och långvarig frisättning (Crinone 8 %) hos kvinnor som helt saknade endogent progesteron. Att uppnå endometriell mottaglighet hos kvinnor med för tidig ovariesvikt ansågs vara det bästa beviset på effektiviteten av det luteala stöd som ges av denna formulering med kontrollerad och långvarig frisättning. Hos mottagare av IVF med donerade ägg resulterade två gånger dagligen (Gibbons et al., 1998) och en gång dagligen administrering av 8 % progesterongel (Jobanputra et al., 1999) på ett tillförlitligt sätt i endometriebiopsier i fas och i graviditetsfrekvenser som liknade dem som observerades när det luteala stödet gavs genom injektioner i.m. Det faktum att den vaginala gelen lyckades starta livmoderns mottaglighet och upprätthålla graviditeten även i fullständig avsaknad av endogent progesteron gav det bästa möjliga beviset för produktens effektivitet.

Det var dock fortfarande viktigt att undersöka resultatet av regelbundna IVF-cykler samt patienternas acceptans när lutetestödet gavs med den vaginala gelen. Alla de 43 kvinnor hos vilka lutealstöd inleddes med den vaginala gelen förblev på sin ursprungligen föreskrivna regim under hela sin infertilitetsbehandlingscykel. Majoriteten av de 13 försökspersoner som hade tidigare erfarenhet av i.m. progesteron (69 %) föredrog Crinone 8 % framför i.m. injektioner av flera anledningar.

Styrkan i den aktuella studien som utvärderar lutealt stöd från den vaginala progesterongelen ligger i de höga graviditetssiffror som regelmässigt uppnåddes av det IVF-program som genomförde denna testning. Under förhållanden med historiskt höga graviditetssiffror skulle en eventuellt otillräcklig effekt av det luteala stödet från den nya vaginala gelen förmodligen ha blivit tydligare snabbare.

Resultaten som erhölls med den vaginala progesterongelen jämfördes med de resultat som sågs i en jämförbar grupp på 46 kvinnor som genomgick IVF under samma period. Även om kvinnorna inte slumpmässigt tilldelades antingen i.m. eller vaginalt progesteron, var kontrollgruppen ändå godtyckligt sammansatt. Den bestod av 46 IVF-patienter som inte ingick i studien om vaginalt progesteron främst på grund av geografiska skäl, vilket omöjliggjorde de multipla utvärderingar som studieprotokollet krävde, men som uppfyllde alla andra inklusionskriterier.

Den doseringsregim som valdes för administrering av den vaginala progesterongelen var en applicering av Crinone 8 % per dag tills ett graviditetstest utfördes. Denna behandlingsregim fortsatte i totalt upp till 12 veckor i händelse av graviditet. Valet av den dagliga behandlingen baserades på bevis i IVF-modellen med donatorägg som visade att de histologiska fynden och graviditetsfrekvensen var likvärdiga för de två gånger dagliga och en gång dagliga behandlingarna med Crinone 8 % (Jobanputra et al., 1999).

Den praktiska aspekten av att administrera Crinone en gång dagligen borde vara uppenbar. Dessutom är det faktum att relativt små mängder progesteron (90 mg/dag) kan ge ett effektivt lutealt stöd en följd av den direkta transporten från vagina tilluterus som kännetecknar vaginal administrering av progesteron (Miles et al., 1994; de Ziegler, 1995; Bulletti et al., 1997; Fanchin et al., 1997). Gelen med kontrollerad och långvarig frisättning optimerar denna egenskap som är inneboende i den vaginala administreringsvägen eftersom leveransen sker över tid (Bulletti et al., 1997). En viktig praktisk konsekvens av den direkta transporten från vagina till uterus av vaginalt administrerat progesteron eller ”first uterine pass effect” är att plasmaprogesteronmätningar är oanvändbara. På grund av den direkta transporten till livmodern uppnås en korrekt uterin impregnering av progesteron, trots låga perifera koncentrationer (Cicinelli et al., 2000).

Våra resultat visar att lutealt stöd vid IVF, inklusive under tidig graviditet, kan ges effektivt genom administrering en gång dagligen av den kontrollerade och långvarigt frisättande progesterongelen, Crinone 8%. Minimala biverkningar gör detta tillvägagångssätt mer acceptabelt för ett större antal patienter än dagliga i.m.-injektioner som både är smärtsamma och förknippade med andra komplikationer som sterila abscesser. Det faktum att det historiskt sett var vanligt att graviditetsfrekvenser på över 50 % uppnåddes i detta program och att de förblev oförändrade när lutealstödet gavs av vaginalt progesteron stöder bevisen för att denna produkt är effektiv. Orsaken till vår höga graviditetsfrekvens är mångfacetterad och kretsar kring en noggrann uppmärksamhet på detaljer. Framför allt anser vi att de viktigaste av dessa faktorer är kvaliteten på de kulturmedier som används (Gardner och Schoolcraft, 1999), tekniken med icke-traumatisk embryoöverföring under ultraljudsstyrning (Schoolcraft et al., 1999) och användningen av utvalda stimuleringsprotokoll för svaga svarare (Schoolcraft et al., 1997).

Sammanfattningsvis visade våra data att progesteron som levereras från den nya vaginala gelen med kontrollerad och långvarig frisättning verkar vara lika effektivt som dagligt i.m. progesteron för att ge lutealt stöd, vilket gör smärtsamma injektioner eller flera dagliga doser med andra vaginala progesteronformuleringar onödiga.

Denna studie sponsrades delvis av ett bidrag från Columbia Research Laboratories, Inc., Rockville Centre, NY 11570, USA.