Gynnsamt förhållande mellan risk och nytta
Varje medicinskt forskningsprojekt som involverar människor bör föregås av en noggrann bedömning av förutsägbara risker och bördor i jämförelse med förutsägbara fördelar för försökspersonen eller tandläkarna.
Helsingforsdeklarationen. Princip 16
Forskning i form av kontrollerade kliniska prövningar innefattar komponenter som ger utsikter till direkta hälsorelaterade fördelar (terapeutiska komponenter) och komponenter som ingår enbart för att besvara forskningsfrågan (icke-terapeutiska komponenter). Forskningsfrågan formuleras vanligen i form av en nollhypotes som säger att det inte finns någon skillnad mellan försöksarmarna när det gäller de resultat som mäts. De icke-terapeutiska komponenterna kan ta formen av invasiva eller icke-invasiva diagnostiska och prognostiska testförfaranden, som inte utförs ovanligt ofta i samband med klinisk vård, ackumulering av ytterligare kliniska och biokemiska parametrar, utförande av undersökande genetiska tester på blod- eller vävnadsprover i form av kompletterande forskningsstudier, och en större intensitet eller varaktighet av uppföljningsövervakningen efter det att de terapeutiska åtgärderna har slutförts.
Som för andra former av forskning bör forskningsprotokollets utformning maximera fördelarna och minimera riskerna för deltagarna i forskningen. Forskningsetiska kommittéer bör i möjligaste mån göra en systematisk, icke godtycklig bedömning av de risker och fördelar som är förknippade med det kliniska protokollet (1). För detta ändamål rekommenderas en systematisk, komponentbaserad metod för risk- och nyttobedömning som föreslagits av Meijer (2) för detta avsnitt. Detta tillvägagångssätt gör en tydlig åtskillnad mellan de forskningskomponenter som beskrivs ovan och betonar att de associerade riskerna och fördelarna bör betraktas separat – risker som är förknippade med icke-terapeutiska komponenter kan inte rättfärdigas på grundval av de potentiella fördelar som härrör från de terapeutiska komponenterna. Detta begrepp diskuteras ytterligare i de följande avsnitten.
Interventioner som erbjuder utsikter till hälsorelaterade fördelar
De terapeutiska komponenterna är riktade mot deltagaren som patient. De risker som är förknippade med de terapeutiska komponenterna rättfärdigas av utsikterna till hälsorelaterade fördelar (en risk-nytta-kalkyl). Sådana risker tas på sig av patienter som får terapeutiska insatser utanför prövningsmiljön, och detta begrepp är i allmänhet väl förstått av läkare och patienter. I allmänhet erkänner man att informerade patienter kan ta större risker (med hänsyn till både sannolikhet och storlek) i utbyte mot utsikterna till fördelar som de anser vara värdefulla. I prövningsmiljön (under förutsättning att det råder klinisk jämvikt enligt vad som diskuteras nedan) är situationen begreppsmässigt likartad. Patienten-subjektet, som är fullt informerad om de möjliga risker och fördelar som är förknippade med de terapeutiska ingreppen i båda armarna, kan sedan göra en personlig bedömning av om han eller hon vill delta i försöket.
Interventioner och utvärderingar som utförs enbart för att besvara forskningsfrågan
Därefter upplevs de terapeutiska komponenterna av deltagaren som en forskningsvolontär. De risker som är förknippade med icke-terapeutiska komponenter (även kallade ”avgränsade forskningsrisker”) rättfärdigas av utsikten att förvärva värdefull och relevant kunskap (en risk-kunskapskalkyl). Den kunskap som erhålls är i första hand avsedd att komma framtida patienter till godo. Forskningsetiska kommittéer, som består av medlemmar med nödvändig vetenskaplig och icke-vetenskaplig expertis för att utvärdera den föreslagna prövningen, bör fastställa att det är vetenskapligt nödvändigt att inkludera sådana ingrepp i förhållande till de metodologiska och statistiska aspekterna av prövningens utformning, och att det är motiverat i förhållande till värdet och relevansen av den kunskap som ska vinnas.
När forskningen omfattar sårbara deltagare, t.ex. barn eller personer med nedsatt beslutsförmåga, kan det i förordningar eller riktlinjer anges att de risker som är förknippade med forskningsdeltagande skall begränsas till minimal risk (3) eller en liten ökning av den minimala risken. Ett exempel på detta är de regler som föreskriver tillåtna kategorier av forskning med barn i USA som kodifierats i del D i Common Rule (4) och som också formellt antagits av FDA. Med tanke på det komponentbaserade tillvägagångssättet för riskanalys bör dessa riskbegränsningar tillämpas på de icke-terapeutiska forskningskomponenterna. Det är således uppenbart att det är nödvändigt att identifiera och skilja mellan terapeutiska och icke-terapeutiska komponenter, och detta bör anges i forskningsansökan.
Etablering av klinisk jämvikt
Fördelarna, riskerna, bördorna och effektiviteten hos en ny metod bör prövas mot de bästa nuvarande profylaktiska, diagnostiska och terapeutiska metoderna.
Helsingforsdeklarationen. Princip 29
Randomiserade kontrollerade prövningar utförs för att uppnå detta syfte och kan också användas för att utvärdera den jämförande effekten av för närvarande tillgängliga och använda behandlingar. Med andra ord utförs en randomiserad prövning för att undanröja osäkerhet om en interventions effektivitet, särskilt när den betraktas i förhållande till andra tillgängliga behandlingar, om sådana finns (5). När en randomiserad prövning inleds bör det finnas en verklig osäkerhet om vilken del av prövningen som kan vara överlägsen, när hänsyn tas till både fördelar och risker som är förknippade med insatserna. Detta begrepp har kallats för osäkerhetsprincipen och kan förekomma på tre nivåer enligt Rolleston (6) och Sackett (7). Den sistnämndes beskrivning har anpassats och sammanfattats i nedanstående tabell.
Samhällets osäkerhet – återspeglar den kollektiva bedömningen av den grupp av experter som är verksamma inom det relevanta området,och härrör från en systematisk bedömning av befintliga bevis i den medicinska litteraturen
Individuell osäkerhet hos kliniker – avspeglas i åsikterna hos en enskild läkare som måste besluta om han eller hon ska rekommendera deltagande för en viss patient
Patientens osäkerhet – som den kommer till uttryck i förhållandet mellan patient och läkare, och som representerar en patients värderingar som härrör från ett informerat övervägande av påstådda fördelar och risker med tillgängliga behandlingar
Begreppet samhällets osäkerhet är särskilt relevant för forskningsetiska kommittéer som måste besluta om de ska godkänna den föreslagna prövningen och därmed göra den tillgänglig för potentiella deltagare. Denna nivå av osäkerhet utgör den moraliska grunden för randomiserade kliniska prövningar och är det tillstånd av klinisk equipoise som Freedman ursprungligen uppfattade det (8). Equipoise innebär att den förväntade storleken och sannolikheten för förbättring balanserar storleken och sannolikheten för biverkningar (upplevda risker) av jämförbara behandlingar (9).Detta begrepp är kanske mindre tvetydigt än begreppet osäkerhet. På senare tid har Weijer och medarbetare (10) återigen betonat betydelsen av klinisk jämvikt framför den osäkerhet som den enskilde klinikern upplever som en förutsättning för att en prövning skall kunna avbrytas. Närvaron av klinisk jämlikhet gör det möjligt att samtidigt uppnå två mål: att erbjuda patienten-deltagaren den bästa chansen (i närvaro av osäkerhet) att få den bästa behandlingen genom randomiseringsprocessen och att förvärva värdefull och relevant medicinsk kunskap.
Investigatörer som föreslår en prövning bör förse kommittén med relevant bakgrundsinformation till stöd för påståendet om jämlikhet, inklusive en hänvisning till en relevant systematisk översikt (11) när det är möjligt. Om det inte finns någon systematisk översikt för det ämne som undersöks bör forskaren förse kommittén med uppgifter om den litteraturgenomgång som gjorts till stöd för genomförandet av en randomiserad kontrollerad prövning. Dessa uppgifter bör omfatta en fullständig beskrivning av de metoder och den sökstrategi som använts för att samla in och sammanställa den relevanta medicinska litteraturen. Vägledning i detta avseende finns tillgänglig från Cochrane Collaboration (12).
En systematisk litteraturgenomgång kommer också att tjäna till att samla bevis till stöd för valet av en kontrollarm, särskilt när nya terapier utvärderas. Det har visats i analyser av rapporterade prövningar att olämpliga val har gjorts, särskilt när prövningarna stöds av kommersiella sponsorer (13). På samma sätt måste användningen av placebokontroller bedömas noggrant för att säkerställa att klinisk jämvikt föreligger. Om detta inte är fallet måste användningen av en placebokontroll uttryckligen motiveras. Användningen av placebokontroller är en omtvistad fråga (14), och en fullständig diskussion ligger utanför ramen för detta dokument.
Med avseende på en viss prövning kan en läkare vara otrygg eller inte vara otrygg. Med tanke på att han har en förtroendeställning som härrör från förhållandet mellan läkare och patient kan han vara osäker på om han ska erbjuda sin patient att delta i en prövning. Även om han inte är okunnig bör han informera sin patient om att atrial är tillgängligt och därmed uppfylla sin skyldighet att tillhandahålla information om alternativ till föreslagna behandlingar. Det har faktiskt föreslagits att detta är ett moraliskt krav (15). På motsvarande sätt bör den potentiella deltagaren få all nödvändig information om prövningen så att patienten, med hänsyn till sina personliga medicinska mål och värderingar, kan avgöra om han är otrygg och därmed villig att genomgå randomisering.
Begreppet komponentbaserad riskanalys och tillämpningen av klinisk equipoise på analysen av ett kliniskt forskningsprotokoll sammanfattas i denna figur från Weijer, som återges med författarens tillstånd.
Referenser som finns tillgängliga online är hyperlänkade
1. National Commission for the Protection ofHuman Subjects of Biomedical and Behavioral Research. Belmont-rapporten. 1979.
2. Weijer C. Den etiska riskanalysen. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Definitioner. Minimal risk.
4. 45 CFR 46. Subpart D. (46.404 till 46.407).
5. Djulbegovic, B. Erkännande av osäkerhet: Ett grundläggande medel för att säkerställa vetenskaplig och etisk validitet i klinisk forskning. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Osäkerhet om klinisk jämvikt. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Osäkerhet om klinisk equipoise. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlled trial. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle is the moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identifying systematic reviews: keyresources. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. The Cochrane Collaboration. Cochrane Reviewer’s Handbook 4.1.3. June,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. Etiken kring placebokontrollerade prövningar – en medelväg. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. How to resolve a dilemma concerningrandomized clinical trials. NEJM 1999; 341:691-693.