Alai

Sammanställning av patientgrupperna och kontrollerna när det gäller prokoagulerande och antikoagulerande faktorer.

Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan patientgrupperna när det gällde ETP-kvoten (fig. 1B).

4Diskussion

Den aktuella studien visade att den hemostatiska balansen bedömd av förhållandet mellan pro- och antikoagulerande faktorer och ETP-förhållandet med/utan PC-aktivator var till förmån för ett hyperkoaguleringstillstånd även hos cirrhotiska patienter som drabbades av blödningshändelser. Vid en jämförelse mellan de båda patientgrupperna genererade cirrhotiska patienter som drabbats av blödning ungefär lika mycket trombin som de som inte drabbats. Såvitt vi vet fanns det inga publicerade studier som undersökte effekten av trombingenereringstestet vid bedömning av blödningsrisken vid cirros.

Den största begränsningen i den här studien är dock det lilla antalet cirrotiska patienter som drabbades av blödning.

Blödningstendensen hos cirrotiska patienter, nämligen hos dem med avancerad leversjukdom, stöddes av många kliniska observationer . De mest relevanta blödningshändelserna hos sådana patienter beror på esofagusvaricerruptur och portal hypertensiv gastropati . Blödningar kan också uppstå från samma skador som i den allmänna befolkningen, t.ex. magsår, epistaxis, gingivorragi, blåmärken eller från invasiva ingrepp. I vår studie var varicealblödning den vanligaste platsen för blödning eftersom den förekom hos två tredjedelar av patienterna.

Historiskt sett antogs hemostatiska avvikelser på grund av leversvikt, t.ex. förlängd PT och aPTT, spegla blödningsrubbningar som ofta förekommer hos cirrhotiska patienter. Därför har PT ofta korrigerats med hjälp av färsk fryst plasma före leverbiopsi eller andra potentiellt blödande ingrepp .

I den här studien fanns det ingen signifikant skillnad mellan patienter som drabbats av blödning och de som inte drabbats när det gäller PT- och aPTT-medelvärden. Våra resultat överensstämmer med resultaten i många artiklar som tyder på att dessa konventionella tester inte är lika bra på att förutsäga blödningar vid förvärvade jämfört med medfödda koagulopatier . Segal et al. fann faktiskt inga bevis för att förlängd PT skulle kunna förutsäga blödning under invasiva diagnostiska förfaranden . Tripodi noterade dessutom att cirrhotiska patienter med nästan normal PT paradoxalt nog kunde blöda medan patienter med relativt onormal PT vanligtvis inte blödde . Att PT inte har någon förmåga att förutsäga blödningar kan bäst förklaras av det faktum att PT endast avspeglar den prokoagulerande men inte den antikoagulerande aktiviteten (PC, PS, AT) . Eftersom både prokoagulerande och antikoagulerande faktorer minskar vid cirros kan PT och aPTT inte representera balansen mellan pro- och antikoagulerande faktorer .

Med avseende på trombocytantalet som bedömdes i den aktuella studien hade patienter som drabbades av blödning signifikant lägre nivåer än patienter som inte drabbades (p=0,01). Våra resultat överensstämde med El Bokl et al. där trombocytantalet visade sig vara signifikant lägre hos cirrhotiska patienter som upplevde hematemesis och melena än de som inte hade blödningsepisoder (p

0,0001) . Dessa resultat skulle kunna stödjas av de många kvantitativa och kvalitativa förändringar som kan påverka trombocyterna hos patienter med kronisk leversjukdom. Ökad trombocytbindning i mjälten orsakad av portal hypertension och minskad trombopoietinproduktion från den sjuka levern är de viktigaste mekanismerna för trombocytopeni hos cirrhotiska patienter . Förutom trombocytopeni har man också funnit en defekt trombocytfunktion, eftersom adhesion, aggregering och sedan förmågan att stödja trombinbildning är nedsatt hos cirrhotiska patienter. Dessa resultat stöds av flera kliniska observationer som visar att ett trombocytantal på 3 är förknippat med en signifikant ökad risk för blödning i samband med invasiva ingrepp . Trombocytantalet verkar således vara mer tillförlitligt än andra konventionella hemostatiska tester (TP eller aPTT) när det gäller att bedöma blödningsrisken. Även om det inte finns några prospektiva studier som fastställer tröskelvärdet för trombocytantalet för profylaktisk transfusion hos cirrotiska patienter, rekommenderar AASLD:s riktlinjer för leverbiopsi att man överväger trombocyttransfusion före leverbiopsi vid ett trombocytantal på 3 (klass I-nivå C) .

I den aktuella studien fanns det ingen skillnad mellan (H+)- och (H-)-patienterna med avseende på plasmafibrinogennivån. Siddiqui et al. fann dock en signifikant korrelation för minskad fibrinogennivå med gastrointestinal blödning hos cirrotiska patienter (RR=1,47; 95 % KI, 0,64-3,35) .

I själva verket tros hypofibrinogenemi, som ofta ses hos patienter med avancerad cirros, öka blödningsrisken, eftersom fibrinogen fungerar både som en föregångare till fibrin och som en mediator för trombocytaggregation . Blödningsrisken anses vara särskilt hög när fibrinogennivåerna ligger under 1 g/l . I den aktuella studien kan våra resultat när det gäller fibrinogennivåerna förklaras av att majoriteten av patienterna hade en stabil leversjukdom.

I den aktuella studien var prokoagulerande (II, V, VII och XII) och antikoagulerande faktorer (PC, PS och AT) signifikant lägre hos cirrhospatienter som hade blödningar än hos kontrollerna. FVIII var dock markant förhöjt i den förstnämnda gruppen. Flera tidigare studier överensstämde med våra resultat oavsett blödnings- eller trombotisk status hos cirrhotiska patienter .

När man jämförde (H+) och (H-) patienter upptäcktes ingen skillnad i nivåerna av pro- och antikoagulerande faktorer. I linje med våra resultat visade El Bokl et al. ingen signifikant skillnad mellan de båda patientgrupperna när det gäller FVIII-nivån. Paradoxalt nog var dock PC signifikant lägre hos cirrhotiska patienter som drabbats av blödning jämfört med dem som inte drabbats av blödning (36,4 % vs. 65 %; p=0,018) . Dessa resultat tyder på att blödningshändelser hos cirrhotiska patienter inte är relaterade till plasmanivåerna av koagulationsfaktorer. Randomiserade kontrollerade studier ger faktiskt bevis för att infusion av rekombinant aktiverad faktor VII inte är effektiv när det gäller att kontrollera blödningar från varicer eller under hepatectomi .

I den aktuella studien, när det gäller den hemostatiska balansen, var VIII/antikoagulerande faktorer (VIII/PC; VIII/PS och VIII/AT), VII/PC och XII/PC signifikant högre hos (H+)-patienterna än hos kontrollerna. Alla andra förhållanden låg ungefär på samma nivåer mellan (H+)-patienter och kontroller. På samma sätt visade tidigare studier att förhållandet mellan pro- och antikoagulerande faktorer (II/PC, V/PC, VIII/PC och VIII/AT) var signifikant högre hos cirrotiska patienter än hos kontroller .

I den aktuella studien låg alla förhållandet mellan pro- och antikoagulerande faktorer på samma nivåer mellan de båda patientgrupperna. El Bokl et al. visade dock paradoxalt nog en signifikant högre nivå av FVIII/PC hos cirrhotiska patienter som hade blödningshändelser än hos patienter som inte hade det .

Med avseende på trombingenerering som bedömdes i den aktuella studien fanns det ingen skillnad mellan kontroller och patientgrupper.

Efter aktivering av PC var ETP-kvoten signifikant högre hos (H+)-patienter än hos kontroller (p=0,017). Dessa resultat stämde överens med Tripodi et al. som tyder på ett tillstånd av resistens mot den antikoagulerande effekten av aktiverad PC hos cirrhotiska patienter . Denna ”hyperkoaguleringsstatus” skulle till och med kunna ha en skyddande effekt mot blödningar hos cirrhotiska patienter. I samma sammanhang uppnådde ETP-kvoten inte statistisk signifikans mellan de båda patientgrupperna. Detta fynd ger ytterligare ett argument mot den traditionella principen att koagulationsstörningar som upptäcks hos cirrhotiska patienter är prediktorer för blödning.

Det verkar som om gastrointestinala blödningar kan förklaras av hemodynamiska förändringar som är relaterade till portal hypertension. Avancerad leversjukdom, stora varicer, spänning i variceväggarna och förekomst av röd valmarkering har rapporterats som riskfaktorer för variceblödning hos cirrhotiska patienter . Endoteldysfunktioner, bakterieinfektioner och njursvikt kan också bidra till gastrointestinala blödningar . Andra blödningshändelser som epistaxis, gingivorrhagi och blåmärken kan förklaras av trombocytopeni, som i sin tur huvudsakligen beror på portal hypertension .

Innan vi avslutar är det värt att notera att hos patienter med kronisk leversjukdom är k-vitaminbrist en av de viktigaste faktorerna som är inblandade i de koagulationsstörningar som beskrivs ovan. K-vitaminbrist kan nämligen leda till inte bara minskad syntes av koagulationsfaktorer utan också till att det produceras underkarboxylerade prekursorer av dessa proteiner som är funktionellt inaktiva. Dessa proteiner är kända som proteiner inducerade av K-vitaminbrist (PIVKA), t.ex. underkarboxylerat protrombin (PIVK-II), som har visat sig utsöndras av hepatocellulära karcinomceller hos cirrhotiska patienter . Även om det i vissa tidigare studier har rapporterats att administrering av K-vitamin hos sådana patienter inte förbättrade koagulationsstörningarna, är uppgifterna om känsligheten hos underkarboxylerat protrombin fortfarande motstridiga . Därför kan vi spekulera i att det förmodligen skulle vara klokt att inte ge K-vitamin till cirrhotiska patienter för att förhindra en betydande minskning av nivån av underkarboxylerat protrombin, vilket kan spela en roll för den tidiga diagnosen av hepatocellulärt karcinom hos sådana patienter .

Slutsatsen är att även om våra resultat bör tolkas med försiktighet på grund av det lilla antalet (H+)-patienter kan de stödja konceptet att onormala konventionella laboratorietester, såsom förlängd PT och aPTT, inte korrelerar med blödningsrisken hos cirrhotiska patienter. Trombocytantalet verkar dock vara en bättre prediktor för blödning än PT och aPTT. Den hemostatiska balansen förskjuts mot ett hyperkoagulabilitetstillstånd även hos cirrhotiska patienter som drabbats av blödning. Vi antar att gastrointestinal blödning hos sådana patienter huvudsakligen är hemodynamisk på grund av portal hypertension. Ytterligare studier bör ta hänsyn till det fibrinolytiska systemet. Faktum är att hyperfibrinolys har rapporterats i vissa fall som en orsak till blödning hos cirrhotiska patienter, även om detta koncept fortfarande är kontroversiellt .FörkortningarETP

endogen trombinpotential

PC

protein C

PT

protrombintid

aPTT

aktiverat partiellt tromboplastin

PPP

fattig trombocytplasma

PS

protein. S

AT

antitrombin

TG

trombingeneration

Upphovsrättsöverlåtelse

Med hänsyn till att Fundación Clínica Médica Sur (FCMS) vidtar åtgärder för att granska och redigera mitt bidrag, överlåter undertecknade författare, gemensamt och enskilt, härmed alla rättigheter, titlar och intressen i dessa, inklusive alla upphovsrätter i alla former och medier som nu eller i framtiden är kända, till FCMS. Författarna behåller den icke-exklusiva rätten att använda hela eller delar av artikeln i framtida egna verk på ett icke-konkurrerande sätt, förutsatt att stiftelsen anges som upphovsrättsinnehavare. Om FCMS inte publicerar det ovan nämnda bidraget samtycker FCMS till att släppa sina rättigheter till detta (Observera: material som utarbetats av anställda vid den federala regeringen i deras officiella uppgifter är kanske inte upphovsrättsligt skyddat). Ingen garanti ges för att artikeln kommer att publiceras.

Författaransvar

Jag, undertecknad författare, intygar att jag har deltagit tillräckligt mycket i det intellektuella innehållet, analysen av data, i förekommande fall, och skrivandet av artikeln för att ta offentligt ansvar för den. Jag har granskat den slutliga versionen av artikeln, anser att den representerar ett giltigt arbete och godkänner den för publicering. Som författare till denna artikel intygar jag att inget av materialet i manuskriptet har publicerats tidigare, ingår i ett annat manuskript eller för närvarande övervägs för publicering någon annanstans. Jag intygar också att artikeln inte har accepterats för publicering någon annanstans och att jag inte heller har överlåtit någon rättighet eller något intresse i artikeln till någon tredje part.

Finansiellt avslöjande

Jag, undertecknad författare, intygar att jag inte har några kommersiella förbindelser (t.ex. konsultuppdrag, aktieägande, aktieintressen, patentlicensiering) som skulle kunna innebära en intressekonflikt i samband med den inlämnade artikeln. Detta arbete har inte fått något specifikt bidrag från finansieringsorgan inom den offentliga, kommersiella eller icke-vinstdrivande sektorn.

Institutional Review Board/Animal Care Committee Approval

Jag, undertecknad författare, intygar att min institution har godkänt protokollet för alla undersökningar som involverar människor eller djur och att alla experiment har utförts i enlighet med etiska och humana forskningsprinciper.

Författarnas bidrag

Asma labidi, Hela Baccouche, Monia Fekih och Neila BenRomdhane har utformat studien.

Hela Baccouche utförde biologiska tester.

Asma Labidi och Hela Baccouche analyserade data.

Asma labidi skrev manuskriptet med stöd av Hela Baccouche.

Alla författare diskuterade resultaten och bidrog till det slutliga manuskriptet.

Intressekonflikter

Ingen.

Informerat samtycke

Alla patienter gav sitt informerade samtycke till publicering av fallinformationen.