”Du skojar med mig!” Sanne de Jong, en sjuksköterskeassistent, sa när hon fick veta att hon hade COVID-19 igen i juli.
MIRANDA DE JONG
Science’s COVID-19-rapportering stöds av Pulitzer Center och Heising-Simons Foundation.
I slutet av juni utvecklade Sanne de Jong illamående, andfåddhet, ömma muskler och en rinnande näsa. Först trodde hon att det kunde vara kvardröjande effekter från hennes COVID-19-infektion i våras. De Jong, 22 år, hade testats positivt den 17 april och led av milda symtom i ungefär två veckor. Hon testade negativt den 2 maj – precis i tid för att ta farväl av sin döende mormor – och återgick till sitt arbete som sjuksköterska på ett sjukhus i Rotterdam i Nederländerna.
Men när hennes symtom återkom föreslog hennes läkare att hon skulle testa sig igen. ”En återinfektion så här snart skulle vara märklig, men inte omöjlig”, sade hon till De Jong, som vid det laget återigen hade förlorat luktsinnet och hade buksmärtor och diarré.
Samtalet från hennes kommunala hälsovårdsmyndighet kom den 3 juli. De Jong hade återigen testats positivt. ”Du skojar med mig!” minns hon att hon sa.
Vetenskapsmän är mycket intresserade av fall som hennes, som fortfarande är sällsynta men som ökar. Återinfektioner tyder på att immuniteten mot COVID-19 kan vara bräcklig och avta relativt snabbt, med konsekvenser inte bara för de risker som återställda patienter utsätts för, utan också för hur länge framtida vacciner kan skydda människor. ”Frågan som alla vill besvara är: Kommer den andra infektionen att vara mindre allvarlig för det mesta eller inte”, säger Derek Cummings, som studerar dynamiken i infektionssjukdomar vid University of Florida. ”Och vad lär oss reinfektioner om SARS-CoV-2 immunitet i allmänhet?”
Sydkoreanska forskare rapporterade de första misstänkta reinfektionerna i april, men det dröjde till den 24 augusti innan ett fall officiellt bekräftades: en 33-årig man som behandlades på ett sjukhus i Hongkong för ett lindrigt fall i mars och som återigen testades positivt på Hongkongs flygplats den 15 augusti efter att ha återvänt från en resa till Spanien. Sedan dess har minst 24 andra återinfektioner bekräftats officiellt – men forskarna säger att det definitivt är en underskattning.
För att räknas som ett fall av återinfektion måste en patient ha haft ett positivt PCR-test (polymeraskedjereaktion) två gånger med minst en symtomfri månad emellan. Men virologen Chantal Reusken vid det nederländska nationella institutet för folkhälsa och miljö (RIVM) förklarar att ett andra test också kan vara positivt på grund av att patienten har en rest av icke-reproducerande viralt RNA från den ursprungliga infektionen i luftvägarna, på grund av en infektion med två virus samtidigt eller på grund av att patienten hade undertryckt men aldrig helt rensat bort viruset. Så de flesta tidskrifter vill se två fullständiga virussekvenser, från den första och andra sjukdomen, som är tillräckligt olika, säger Paul Moss, hematolog vid University of Birmingham. ”Listan är mycket hög”, säger Moss. ”I många fall finns det genetiska materialet helt enkelt inte där.”
Även om det finns, har många laboratorier inte tid eller pengar att bevisa det. Som ett resultat av detta är antalet genetiskt bevisade återinfektioner storleksordningar lägre än antalet misstänkta återinfektioner. Enbart Nederländerna har 50 sådana fall, Brasilien 95, Sverige 150, Mexiko 285 och Qatar minst 243.
Hongkongpatientens andra infektion var mildare än den första, vilket är vad immunologer skulle förvänta sig, eftersom den första infektionen vanligtvis genererar en viss immunitet. Det kan förklara varför reinfektioner fortfarande är relativt sällsynta, säger Maria Elena Bottazzi, molekylär virolog vid Baylor College of Medicine och Texas Children’s Hospital.
De kan bli vanligare under de närmaste månaderna om tidiga fall börjar förlora sin immunitet. Återinfektioner med de fyra coronavirus som orsakar förkylning inträffar efter i genomsnitt 12 månader, visade en grupp under ledning av virologen Lia van der Hoek vid Amsterdam University Medical Center nyligen. Van der Hoek tror att COVID-19 kan följa samma mönster: ”Jag tror att det är bäst att vi förbereder oss för en våg av reinfektioner under de kommande månaderna.” Det är ”dåliga nyheter för dem som fortfarande tror på flockimmunitet genom naturliga infektioner”, tillägger hon, och ett oroväckande tecken för vacciner.
Andra är mindre pessimistiska. Även om antikroppar kan avta betydligt inom några månader – särskilt hos patienter med mindre allvarlig sjukdom – finns de ibland kvar, även i lindriga fall. Neutraliserande antikroppar, den viktigaste sorten, liksom minnes-B-celler och T-celler verkar vara relativt stabila under minst sex månader, visar ett preprint som publicerades den 16 november, vilket ”sannolikt skulle förhindra att den stora majoriteten av människor får sjukhusvårdad sjukdom, allvarlig sjukdom, under många år”, säger huvudförfattaren Shane Crotty vid La Jolla Institute for Immunology till New York Times.
Och det finns antydningar om att människor som har allvarlig COVID-19 monterar de starkaste reaktionerna, precis som i de två andra allvarliga mänskliga sjukdomar som orsakas av coronavirus, svårt akut respiratoriskt syndrom (SARS) och Mellanösterns respiratoriska syndrom. Båda utlöser höga antikroppsnivåer som håller i upp till två år, och T-cellsvar för SARS kan påvisas ännu längre. På grund av dessa ihållande immunförsvar ”förväntar jag mig att de flesta återinfektioner kommer att vara asymptomatiska”, säger Antonio Bertoletti, specialist på infektionssjukdomar vid National University of Singapore. Han säger att det till och med kan vara bra att bli återinfekterad, ”eftersom man fortsätter att stärka och träna sitt immunförsvar.”
Inte alla återinfektioner som hittills observerats är lindrigare. ”Vi ser alla olika kombinationer”, säger Reusken. Andra gången Luciana Ribeiro, kirurg i Rio de Janeiro, blev sjuk var det mycket värre. Hon smittades första gången av en kollega i mars, utvecklade milda symtom och testade därefter negativt. Tre månader senare fick Ribeiro symtom igen – hon kunde inte längre känna lukten av sin frukost, säger hon – men hon tog inte omedelbart ett test eftersom hon trodde att hon var immun. När hon blev mer och mer trött begärde hon en datortomografiundersökning. ”Den visade att hälften av mina lungor var påverkade”, säger Ribeiro. ”’Detta är helt klart COVID’, sa radiologen till mig. Jag trodde inte på det, men jag testade positivt.”
Ribeiro tror att hon återinfekterades av en patient på intensivvårdsavdelningen där hon arbetar, och att hennes andra episod kan ha varit värre eftersom virusladdade aerosoler som producerades under ett medicinskt ingrepp kom in i hennes lungor. Men hon har också en annan teori: ”Det kan vara så att viruset har blivit mer virulent under tiden.”
Ingen bevis finns hittills för mutationer som skulle göra viruset mer sjukdomsframkallande eller som skulle kunna hjälpa viruset att kringgå immunitet. Men ett nyligen publicerat preprint från ett team vid Swedish Medical Center i Seattle tyder på att en sådan kan finnas. Teamet beskriver en person som smittades i mars och återinfekterades fyra månader senare. Det andra viruset hade en mutation som är vanlig i Europa och som orsakar en liten förändring i virusets spikprotein, som hjälper det att bryta sig in i mänskliga celler. Även om symtomen var mildare den andra gången visade neutraliseringsexperiment att antikroppar som framkallades av det första viruset inte fungerade bra mot det andra, konstaterar författarna, ”vilket skulle kunna få viktiga konsekvenser för vaccinprogrammens framgång.”
Och vissa forskare oroar sig för ett annat scenario som skulle kunna göra den andra episoden värre: förstärkt sjukdom, där ett felaktigt immunsvar mot den första infektionen förvärrar den andra infektionen. Vid denguefeber, till exempel, kan antikroppar mot en första infektion faktiskt hjälpa denguevirus av en annan serotyp att ta sig in i cellerna, vilket leder till en allvarligare och ibland dödlig andra infektion. I vissa andra sjukdomar utlöser den första infektionen ineffektiva, icke neutraliserande antikroppar och T-celler, vilket hindrar ett effektivare svar andra gången.
I ett nyligen publicerat preprint från kinesiska forskare antyds det att patienter vars första COVID-19-infektion är mycket allvarlig kan ha ineffektiva antikroppar, vilket skulle kunna göra dem mer benägna att drabbas av allvarliga reinfektioner. Men hittills finns det inga bevis från återinfekterade patienter som tyder på att förstärkt sjukdom är verksamt i COVID-19 – även om forskarna inte heller har uteslutit det. Vaccination mot vissa sjukdomar kan också utlösa förstärkning senare – en känd eller misstänkt komplikation av vacciner mot dengue och respiratoriskt syncytialvirus hos människor och en coronavirus-sjukdom hos katter. Men det finns inga bevis för att COVID-19-vaccinkandidaterna skulle göra det, säger Cummings. ”Efter att ha arbetat med dengue kan jag säga att den empiriska grunden för ökad sjukdom helt enkelt inte finns där, medan den var mycket stark i dengue.”
De Jongs virusprover sekvenserades båda i Reuskens laboratorium, med ett överraskande resultat: Sekvenserna var inte identiska, men visade så stor likhet att RIVM:s virolog Harry Vennema säger att hon troligen inte hade eliminerat viruset i april och att det började replikera igen i juni. ”Jag hade mycket stress efter den första episoden eftersom min mormor dog”, säger De Jong. ”Det kanske påverkade mitt immunförsvar.”
Det gör att hennes fall skiljer sig från en verklig återinfektion – även om Vennema säger att de kanske bör betraktas som liknande, eftersom immunförsvaret i båda fallen misslyckades med att sätta upp ett skyddande svar. Hans laboratorium har hittat minst ett liknande fall, säger han, vilket tyder på att vissa obekräftade reinfektioner i själva verket kan vara en återkomst av det ursprungliga viruset.
Andra coronavirus kan också orsaka ihållande infektioner, säger Stanley Perlman vid University of Iowa. År 2009 visade hans team att ett hjärninflammationsframkallande muscoronavirus kan stanna kvar i kroppen och kontinuerligt utlösa immunsvar, även om det inte replikeras. I ett preprint som publicerades den 5 november visar en grupp amerikanska forskare att SARS-CoV-2 kan finnas kvar i månader i tarmen. De menar att ihållande infektioner kan bidra till att förklara de extraordinärt långvariga symtom som drabbar vissa COVID-19-överlevare.
De Jong upplever några av dessa symtom. Även om hon testades negativt i september och har höga nivåer av neutraliserande antikroppar, vilket tyder på att hon är skyddad i åtminstone ett par månader, lider hon fortfarande av gastrointestinala besvär, trötthet och kognitiv nedsättning. De Jong säger att hennes berättelse är en varning för människor som haft viruset och tror att de nu är osårbara: ”Var försiktig. Du kan få det igen.”