VID KRISTIN WEIDENBACH
Forskare vid School ofMedicine har upptäckt att en flerårig ört som kineserna använt i hundratals år för att lindra symtom på reumatoid artrit har mycket mer långtgående medicinska egenskaper. Forskarna fann att den aktiva komponenten i örten är ett läkemedel som kan undertrycka ett överaktivt immunsystem, förhindra inflammation och döda cancerceller.
”Detta är ett anmärkningsvärt läkemedel som kan ha en anmärkningsvärd framtid”, säger Peter Kao, MD, PhD, biträdande professor i lungmedicin och intensivvårdsmedicin och ledare för en av de två forskningsstudier som Stanford genomfört om läkemedlet. Kaos resultat och resultaten från Glenn Rosen, MD, som också är biträdande professor vid institutionen och huvudforskare i den andra studien, har publicerats i Journal of BiologicalChemistry den 7 maj.
Människor har vetat i 20 år att preparat från Tripterygium Wilfordii hook, en vinranka som växer i södra Kina, har medicinska egenskaper, men hur örten fungerade i kroppen var inte tidigare känt, säger de båda forskarna. Genom att använda ett rent preparat av triptolid, den aktiva föreningen i växten, har Stanfordforskarna funnit att läkemedlet utövar sina effekter genom att förhindra aktivering av ett DNA-bindande protein, NF-KB, efter det att det har gått i förbindelse med sitt DNA-mål. Detta protein är en central molekyl som, när den är aktiv, trappar upp ett immunsvar genom att aktivera andra immunologiskt viktiga gener. Att ta reda på exakt hur läkemedlet fungerar på amolekylär nivå har hjälpt de två forskargrupperna i deras ansträngningar att fastställa orsaken till de biologiska effekter som triptolidanvändare uppskattar.
Dämpar immunförsvaret
Kaos grupp studerade växelverkan mellan triptolid och andra immunologiskt viktiga molekyler och gener. Hans labb fokuserar på läkemedel som kallas immunosuppressiva, dvs. läkemedel som återhåller immunförsvarets celler och hindrar dem från att på ett olämpligt sätt angripa andra celler i kroppen, som vid autoimmuna sjukdomar, eller angripa celler som har förts in i kroppen på ett terapeutiskt sätt, som vid organtransplantationer. Kao och hans kolleger har funnit att det sätt på vilket triptolid tempererar immunförsvaret är helt annorlunda än det sätt på vilket traditionella immunsuppressiva medel, såsom ciklosporin A och FK506, fungerar. Dessa läkemedel förskrivs till transplantationspatienter för att förhindra att deras immunsystem stöter bort en ny njure, ett nytt hjärta eller en ny benmärg.
Teoretiskt sett kan dessa immunsuppressiva medel också ges till personer som lider av autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar där immunförsvaret har gått snett. I praktiken förhindrar dock de allvarliga biverkningarna av dessa läkemedel att de används till patienter vars tillstånd inte är livshotande. Eftersom triptolid fungerar på ett annat sätt kan det visa sig vara ett användbart alternativ.
”Vårt arbete visar att det är mer potent än mer traditionella immunsuppressiva medel som ciklosporin och FK506”, säger Kao. Han ser löften om att använda triptolid för att mildra immunförsvaret och behandla patienter som lider av transplantat mot värd-sjukdom, inflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit och autoimmuna sjukdomar som multipel skleros.
Ett vapen mot cancer
Rosens fastställande av triptolids tumördödande egenskaper var mer slumpmässigt. ”Vi försökte hitta sätt att förbättra förmågan att döda solida tumörceller som de som finns i bröstet, lungan och tjocktarmen”, säger Rosen, som i första hand sökte efter medel som skulle förstärka dödandet av tumörceller genom en klass av föreningar som är besläktade med tumörnekrosfaktorn (TNF). Det nya läkemedlet, triptolid, samarbetar med TNF för att få cancerceller att dö. Rosen och hans kollegor upptäckte dock att triptolid också kan döda tumörceller på egen hand.
”Vissa tumörceller är mottagliga på egen hand för triptolid eller medlemmar av TNF-familjen, men de som är resistenta mot det ena eller det andra kan göras mottagliga för kombinationen”, säger Rosen.
Triptolid och TNF-liknande föreningar dödar tumörceller genom att tvinga dem att begå självmord – en process som kallas apoptos, enligt Rosen. TNF och besläktade molekyler är dock i sig själva giftiga för cellerna och kan orsaka obehagliga biverkningar hos patienterna. Eftersom triptolid inte aktiverar NF-KBmolekylen förväntas dessa biverkningar minska kraftigt hos cancerpatienter som behandlas med växtbaserade läkemedel, säger han.
Rosens optimism om läkemedlet stärks av det faktum att triptolid, liksom det populära cancerläkemedlet taxol, som kommer från barken av Pacific Yew-trädet, dödar cancerceller oberoende av p53-genen. Kemoterapi för att behandla solida tumörer hindras ofta av att cancerceller ofta blir resistenta mot de läkemedel som används. En vanlig orsak till denna läkemedelsresistens är förändringar i tumörsuppressorgenen p53. Genom att få tumörceller att dö på ett p53-oberoende sätt kan läkemedel som taxol och triptolid döda celler från cancerformer som visat sig vara resistenta mot andra kemoterapimedel.
Rosens forskargrupp består av Kao, Wen-teh Chang, PhD, Kye Young Lee, PhD, och Daoming Qiu, PhD.Forskare som samarbetade i Kaos studie inkluderar Qiu; GuohuaZhao, PhD; Yosuke Aoki, PhD; Lingfang Shi, PhD; och doktorander vid medicinska fakulteten Anne Uyei, Saman Nazarian och JamesNg.
De rena preparat av triptolid som användes i båda studierna tillhandahölls av Pharmagenesis, Inc, i PaloAlto, Kalifornien. Rosens studie stöddes av California BreastCancer Research Grant och gåvor från Pharmagenesis och Jan DiCarli.Finansieringen av Kaos studie tillhandahölls av bidrag från NationalInstitutes of Health och gåvor från Pharmagenesis och Donald E.and Delia B. Baxter Foundation. SR