Alai

Humant papillomvirus (HPV) är den främsta orsaken till flera cancerformer, bland annat livmoderhalscancer, som dödar nästan 300 000 kvinnor i världen varje år. Även om vacciner erbjuder en beprövad första försvarslinje mot HPV-infektion fortsätter forskarna att leta efter ytterligare alternativ för att skydda sig mot viruset.

I en ny studie som publiceras idag i Proceedings of the National Academy of Sciences har forskare från Yale Cancer Center (YCC) i princip demonstrerat ett nytt biologiskt tillvägagångssätt som kan stoppa HPV-infektion. Denna metod kan så småningom hjälpa till att behandla inte bara HPV, utan även andra virus och icke-virala sjukdomar som för närvarande anses vara ”omöjliga att behandla”, säger forskarna.

”Vi visar att mycket korta peptider kan hindra HPV-viruset från att infektera cellerna”, säger huvudförfattaren Daniel DiMaio, M.D., Ph.D., biträdande direktör för YCC, Waldemar Von Zedtwitz-professorn i genetik, professor i molekylär biofysik och biokemi samt professor i terapeutisk radiologi. ”Denna forskning bekräftar vår modell för hur HPV infekterar celler. Den visar också att den intracellulära trafiken av ett virus skulle kunna vara målet för en ny antiviral metod.”

HPV transporteras in i cellen av en membranbunden säck som kallas endosom. Ett HPV-protein som kallas L2 innehåller ett segment som kallas en ”cellpenetrerande peptid” som sticker sig genom endosomens membran in i cellens inre. Där binder en sekvens av L2 bredvid den cellpenetrerande peptiden till ett cellprotein som kallas retromer. Retromer levererar sedan viruset till en cellulär transportmekanism som kallas den retrograda vägen som släpper av viruset i kärnan, där det kan börja göra kopior av sig självt.

Premiär forskning från DiMaios labb visade att den cellpenetrerande peptidens kärnmaskineri är förvånansvärt kort. Peptider består av aminosyror, och det krävdes en sekvens av endast sex aminosyror för att peptiden skulle kunna tränga igenom cellmembranen, medan det krävdes en sekvens av endast tre aminosyror för att binda till retromerproteinet.

”Vi insåg att vi skulle kunna syntetisera en kort peptid som borde räcka till för att ta sig igenom cellmembranen, binda till retromerproteinet och blockera infektionen, så vi bestämde oss för att testa det”, säger DiMaio. ”Den första peptiden vi provade fungerade.”

När forskarna tillsatte de syntetiserade cellpenetrerande peptiderna i ett odlingsmedium med mänskliga celler såg de att peptiderna faktiskt trängde in i cytoplasman och band till retromer. När forskarna sedan infekterade cellerna med HPV kunde viruset inte längre binda till retromer och lämna endosomen eftersom retromer var bunden av peptiden, och infektionen blockerades.

Yale-forskarna visade att denna peptidhämning kvarstår även efter att peptiderna avlägsnats. ”Vi vet faktiskt inte hur länge peptiden är aktiv, men effekten kan vara irreversibel”, tillade DiMaio. ”Det ser också ut som om viruset försvinner från cellen. Cellen har något sätt att känna att infektionen inte fortskrider normalt, så den gör sig av med viruset.”

I uppföljande experiment som genomfördes tillsammans med kollegor vid University of Wisconsin visade forskarna att denna cellpenetrerande peptid också hämmade HPV-infektion hos möss. Denna grundforskning kan peka mot nya typer av anti-HPV-behandlingar, som behövs, sade DiMaio.

Och även om vacciner alltid kommer att vara den bästa grunden för att förhindra HPV-infektioner, sade DiMaio, ”är den stora majoriteten av människor världen över inte vaccinerade, särskilt i utvecklingsländerna där de flesta fall av livmoderhalscancer inträffar”. Dessutom skyddar de nuvarande vaccinerna inte mot alla HPV-stammar, sade han.