Alai

Introduktion

Mikrografi är vanligt vid Parkinsons sjukdom och kan förekomma före andra symptom (1, 2). Kinnear Wilson (3), hade föreslagit en indelning i konsekvent mikrografi, där bokstävernas storlek minskar med samma grad under flera upprepningar, och progressiv mikrografi (PMG), med minskning av bokstavsstorleken. Även om endast en minoritet av senare publikationer har betonat denna distinktion (4), föreslog en nyligen genomförd studie att de två typerna av parkinsons mikrografi uppvisar olika mönster av aktivering av det motoriska systemet på funktionella MRT-skanningar (5).

Element av bradykinesi – långsamhet, minskat rörelseomfång, förlust av rytmicitet och minskning av upprepad handling – tycks bidra till svårigheter med handskrivning vid PD. Detta förhållande är dock inte entydigt, och mikrografi kan förekomma i avsaknad av påvisbar bradykinesi (6). Den motoriska nedtrappningen av typisk bradykinesi kan vara analog med nedtrappningen av PMG. Konsekvent mikrografi tyder å andra sidan på ren hypokinesi, som ibland ses vid progressiv supranukleär pares (7). Strängt taget kräver konsekvent mikrografi en inspektion av den pre-morbida kalligrafin för att man ska kunna konstatera minskningen av skriftstorleken. För att övervinna denna begränsning föreslog Kim et al. (8) en metod som bygger på en jämförelse med den genomsnittliga storleken på skriften som erhållits från ålders- och könsmatchade kontrollpersoner. Klassificerade på detta sätt har vissa PD-patienter visat sig ha både konsekventa och progressiva skrivunderskott (5).

Datorstyrda grafikplattor gör det möjligt att undersöka de dimensionella och kinematiska egenskaperna hos handskrift samt pennans tryck. Denna teknik kan identifiera PD-patienter i ett tidigt skede av sjukdomsförloppet och kan övervaka dess utveckling (9, 10). Det har visats att streckstorlek, hastighet och toppacceleration är nedsatta vid PD (11, 12) och att kinematiska egenskaper är känsligare än storlek för att upptäcka tidig PD (13).

Det har också visats att progressiv mikrografi varierar beroende på skrivuppgift (4, 8, 14). I en studie av successiva skrivstreck med datoriserade metoder fann man ingen förändring av storleken men såg en ökning av strecklängden vid PD (15). Med hjälp av en mer avancerad digital tablett fann Van Gemmert et al. (11) att streckstorleken minskar medan strecklängden förblir oförändrad.

Definitionen av konsekvent mikrografi är något problematisk och vi valde istället att fokusera på förekomsten eller frånvaron av PMG. I ett avsteg från tidigare studier som förlitade sig på standardavvikelsen för kontrollbokstavsstorlek för att fastställa PMG, valde vi en absolut definition. Vi valde en 10-procentig minskning, baserad på den minsta förändring i handskriften som lätt kunde urskiljas med ögat, och med respekt för Kinnear Wilsons princip att mikrografi är ”en uppenbar minskning av bokstävernas storlek” (3). Tidigare studier har visat att det finns en betydande variabilitet i storleken på friska personers handskrift i fritt flöde (16). Denna variabilitet är beroende av ett antal faktorer såsom ålder, utbildningsnivå och modersmål. En inneboende brist i användningen av standardavvikelsen hos kontrolldeltagare för att identifiera PMG vid PD är bristen på jämförbarhet från studie till studie. Även om detta är mindre betydelsefullt när deltagarnas språkkunskaper och demografi är likartade, ökar begränsningen med en mångkulturell kohort, särskilt när man gör jämförelser mellan skriftkulturer. Med hjälp av en datoriserad studie av pennrörelser hos personer med PD undersökte vi de kinematiska egenskaperna hos PMG och i vilken utsträckning den speglar parkinsons bradykinesi och dess motoriska decrementfenomen.

Premisserna för denna studie var att PMG är en viktig aspekt av parkinsons dysgrafi och att kinematiska fynd bör skilja PD-patienter med och utan denna skrivbrist åt. Dessutom antog vi att PMG och den motoriska försämringen av parkinsons bradykinesi är nära besläktade motoriska fenomen.

Material och metoder

Deltagare

Tjugofyra patienter som diagnostiserats med PD inom de senaste 10 åren rekryterades från Movement Disorders Clinic vid Monash Medical Center. Alla uppfyllde Queen Square Brain Bank-kriterierna för idiopatisk PD (17). Förekomst av någon avancerad klinisk milstolpe för sjukdomen – visuella hallucinationer, frekventa fall, kognitiv funktionsnedsättning, behov av institutionsvård – var ett uteslutningskriterium (18). Motorisk funktion poängsattes av en neurolog i ett praktiskt definierat avstängt tillstånd (antiparkinsonmedicinering avstängd i minst 12 timmar) på Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part III (UPDRS-III) (19). Dominant övre extremitetens delpoäng för fingertoppning, handrörelser och pronation-supination mätte graden av bradykinesi i skrivhanden. Tjugofyra friska åldersmatchade kontroller rekryterades från olika pensionärsbyar. Demografiska uppgifter om alla deltagare framgår av tabell 1. Studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen om experiment på människor (reviderad 2004) och godkändes av Monash Health och RMIT University Human Research Ethics Committees. Alla deltagare i studien gav sitt skriftliga informerade samtycke innan uppgifterna registrerades.

Experimentella metoder

En digital surfplatta (Wacom Intuos Pro-Large) användes för experimenten. Tabletten fångade x-y-koordinater och trycket från bläckpenna på dess yta med en samplingsfrekvens på 133 Hz, vilket tidsstämplades. Denna enhet valdes på grundval av feedback från deltagare i en tidigare studie, som föredrog dess A3-storlek och känslan av konventionell penna och papper. Bokstäverna skrevs på papper som var fäst vid surfplattan. Plattans position justerades för varje deltagare, som satt framför ett justerbart skrivbord. Anpassad programvara användes för att registrera data från surfplattan och utföra off-line analys.

Handskriftsuppgifter

Deltagarna instruerades att skriva bokstaven e upprepade gånger, med pennan uppåt i slutet av varje bokstav (se figur 1). När 20 upprepningar hade överskridits gav en forskare instruktionen att sluta skriva. Liknande protokoll har tidigare använts för att studera mikrografi (8, 15, 20).

Beräkning av parametrar

Skrivdata bestod av fyra kolumner som motsvarade tidsstämpel (t), x, y och pennspetsens tryck (p). Detta segmenterades först för att identifiera enskilda bokstäver baserat på penna uppåt och penna nedåt som erhölls från data om pennspetsens tryck. Segment med en längd av < 5 mm befanns vara brus och ignorerades. Resultaten inspekterades för att bekräfta segmenteringen.

Vi beräknade teckenstorleken med två metoder. Kvadrilateral bokstavsarea hade använts i tidigare studier av kinesiska tecken (5, 14). På grund av skillnaden mellan de två skrifterna, där kinesiska tecken har en kvadratisk form som består av flera pennstreck medan det romerska alfabetets tecken e har en rundad form som består av ett enda streck, beräknade vi strecklängden för varje tecken (Si) som vårt primära mått på teckenstorlek (21). Stråklängden baserades på det euklidiska avståndet där m anger antalet punkter som erhålls från det att pennan rör vid ytan tills den lämnar ytan och i är det totala antalet tecken (figur 1):

Den första och den sista uppsättningen av 5 e-karaktärer som skrevs av varje deltagare jämfördes (se figur 1). PD-deltagare som uppvisade >10% minskning av genomsnittlig bokstavsstrecklängd märktes som PD_pmg, de övriga som PD_o. Genom att mäta den relativa förändringen i handskriftsstorlek hos individen säkerställdes att variationer mellan deltagarna inte påverkar resultaten. Konsekvent mikrografi definierades som genomsnittlig bokstavsstorlek under två standardavvikelser av kontrollerna, enligt Kim et al. (8).

Utvalet av de kinematiska egenskaperna baserades på tidigare publicerat arbete. Förutom hastighet och pennspetsens tryck beräknades acceleration i x- och y-led (22, 23). En pilotstudie genomfördes och det observerades att pennspetstrycket satte sig i <3 prover, eller motsvarande <5%. Eftersom trycket från pennspetsen som registreras av den digitala Wacom-tabletten är enhetslöst kalibrerade vi enheten för att få fram ekvivalenta krafter i Newton (N). Det normaliserade pennspetstrycket för varje deltagare beräknades med hjälp av formeln (PAvg – Pmin)/(Pmax – Pmin), där Pmax och Pmin är det högsta och lägsta pennspetstrycket som registrerats hos alla deltagare, och PAvg är en individs genomsnittliga tryck.

Linjärt samband observerades mellan vikt och pennspetstrycksnivåer (24).

En fullständig lista över funktioner finns i tabell 2. För varje egenskap erhölls medelvärdena för de ursprungliga och slutliga uppsättningarna av 5 e tecken.

Statistisk analys

Independent sample t-test, 2-tailed Chi-Square test och Mann Whitney U test utfördes för att jämföra olika demografiska egenskaper. Baserat på Shapiro-Wilk-testet utfördes icke-parametriskt Wilcoxon signed rank test för att analysera skillnaden mellan ursprungliga och slutliga värden för storlek och andra kinematiska egenskaper för varje grupp separat. De tre grupperna jämfördes med hjälp av distributionsfri Kruskal-Wallis med post-hoc-test (25). Spearmans rangkorrelationskoefficientanalys utfördes för att studera sambandet mellan UPDRS-III-poäng och kinematiska egenskaper.

Vid utformningen av den här forskningen bestämdes urvalsstorleken på 24 i varje grupp genom en effektberäkning som utfördes med hjälp av en online-kalkylator för effekt och urvalsstorlek (26). Detta baserades på en statistisk styrka på 0,8 med 95 % konfidensintervall, där nollhypotesen var att det inte fanns någon medelskillnad mellan grupperna.

Resultat

Sexton av 24 PD-ämnen klassificerades som PD_pmg genom en 10 % minskning av slaglängden mellan första och sista bokstaven. Fyra kontrollpersoner uppfyllde också definitionen för PMG, även om deras kinematiska mått visade liten skillnad, utan statistisk signifikans, från resten av kontrollgruppen. Statistisk analys av demografiska egenskaper visade inga signifikanta skillnader mellan PD_pmg- och PD_o-grupperna (tabell 3).

Med avseende på slaglängd visade sig 4 av 24 PD-deltagare ha konsekvent mikrografi, även om 3 av dessa också uppvisade PMG, vilket lämnade endast ett fall av ren konsekvent mikrografi. Med den fyrsidiga bokstavsytemetoden visade ingen av deltagarna konsekvent mikrografi.

Tabell 4 visar medianvärden, effektstorlek r och p-värden för storlek, yta, horisontell och vertikal amplitud, tryck från pennspetsens spets och kinematiska egenskaper för parvisa inledande och avslutande 5 upprepningar av tecknet e. Tabell 5 visar en sammanfattning av de trender som observerades i tabell 4. Bokstavsarea såväl som strecklängd uppvisade en minskning från initial till slutlig e-serie i PD_pmg-gruppen med stor effektstorlek (r = 0,62) (27, 28). Det fanns en minskning av den vertikala amplituden för alla tre grupperna (p < 0,05) under uppgiftens varaktighet, denna effekt var mest signifikant (p < 0,001) hos PD-ämnen med PMG. Den median horisontella amplituden var bevarad hos PD och ökade faktiskt hos kontrollerna. PD_o och kontrollgrupperna uppvisar en signifikant ökning (p < 0,05) från den första till den sista serien för pennans hastighet och acceleration i x-led med måttlig till stor effektstorlek. PD_pmg-gruppen visade dock inga signifikanta skillnader över uppgiften för dessa kinematiska egenskaper. Medan pennspetsens tryck inte förändrades signifikant för PD_o och kontrollgruppen kunde PD_pmg-gruppen inte bibehålla penntrycket under hela övningen.

För att testa skillnaden mellan de tre gruppernas oberoende prover utfördes Kruskal-Wallis med post-hoc-test för serierna. Medan det inte fanns någon signifikant skillnad mellan PD_pmg och PD_o visade PD_pmg och kontroller en signifikant skillnad (p < 0,05, justerat med Bonferroni-korrigering) för alla kinematiska kännetecken utom pennspetsens tryck (p > 0,5). PD_o och kontroller visade en signifikant skillnad för alla funktioner utom Speed s (p = 0,064). Spearman rho-värden visade inte på någon signifikant korrelation mellan UPDRS-III-poäng och kinematiska egenskaper hos PD-ämnen.

Diskussion

Handskrift är en inlärd motorisk färdighet som kräver samordnade rörelser av fingrar, handled och arm. Den kan vara nedsatt i ett tidigt skede av PD och är en bra modell från vilken man kan analysera effekterna av sjukdom i basala ganglier på planering och utförande av vanemässiga handlingar. Vid kursiv handstil har tummen, pekfingret och långfingret en primär roll för vertikala pennstreck, medan flexion och extension av handleden genererar små laterala rörelser (2). När handskriften fortskrider från vänster till höger över en skrivyta ökar handledens och armbågens engagemang (22). Dessa olika mönster av muskelaktivering ger upphov till progressiva förändringar i normalt linjärt skrivande. Vår kontrollgrupp bibehöll bokstävernas totala storlek och yta; den horisontella amplituden ökade över en linje medan den vertikala amplituden minskade, möjligen på grund av utmattning av mindre muskler som kontrollerar fingerrörelsen. Skrivhastigheten ökade i horisontell men inte i vertikal riktning (29). Vi såg inga signifikanta kinematiska förändringar från första till sista bokstavsserien i vertikal riktning för någon av grupperna. Skillnaderna låg i den horisontella riktningen. Både kontroll- och PD_o-personerna visade en ökning av skrivhastighet och acceleration i x-axeln. Detta återspeglar troligen förändringar i muskelaktiveringen när handleds- och armbågsrörelser spelar en allt större roll när man skriver från vänster till höger. Dessa ökningar finns inte hos de 67 % av PD-patienterna som uppvisade PMG.

Bradykinesi vid PD är en förkortning för komplexa störningar av initiering och utförande av handlingar och förmågan att upprätthålla dem (30). Akinesi, ett misslyckande med att initiera rörelser, och hypokinesi, som beskriver underaktiv rörelse, är båda relaterade till bradykinesi, liksom sekvenseffekten – upprepade rörelser som blir mindre eller långsammare (31, 32). En närmare granskning av våra resultat avslöjar mer om sambanden mellan bradykinesi och PMG. I PMG åtföljdes minskningen av skrivstorleken av den normala minskningen av den vertikala amplituden. Även om denna grupp hade förlorat den normala horisontella kinematiska ökningen av accelerationen vid skrivning från vänster till höger, minskade inte hastigheten. Tryckmätningar visar att skrivkraften också är nedsatt vinkelrätt mot skrivplanet vid PMG. Både kontrollpersoner och PD_o-personer bibehöll skrivtrycket under hela skrivuppgiften. PD_pmg-personerna uppvisade en betydande minskning av penntrycket mellan den första och sista bokstavsserien (figur 2C). Tillsammans tyder de minskade accelerations- och tryckmätningarna på att PMG återspeglar dåligt upprätthållen nettokraft.

Men även om nedgången i skrivamplitud och kraft i PMG liknar sekvenseffekten av allmän bradykinesi, fann vi ingen signifikant korrelation med det totala off state parkinsoniska motoriska handikappet, och inte heller med de samlade UPDRS-III bradykinesipoängen för den dominanta armen. Dessa poäng var likartade för parkinsonpatienter med och utan PMG. En möjlig orsak är att även om mikrografi och bradykinesi är besläktade finns det grundläggande uppgiftsrelaterade skillnader. Funktionella MR-bilder som beskrivs av Wu et al. (5) föreslog att PMG, förutom dysfunktionella motoriska kretsar i basala ganglier, var förknippat med avbrott mellan det rostrala kompletterande motoriska området, det rostrala cingulära och motoriska området och lillhjärnan.

Baserat på slaglängden hamnade 4 av 24 deltagare med PMG under 2 standardavvikelser av kontrollvärdena och uppfyllde därmed kriterierna för konsekvent mikrografi som föreslogs av Kim et al. (8). Endast en av dessa patienter hade dock ett rent konsekvent mönster, medan de övriga 3 också hade progressiv mikrografi. Med hjälp av Ma et al:s (14) metod för quadrilaterala bokstavsytor hade ingen av våra parkinsonsjuka försökspersoner konsekvent mikrografi. Våra resultat kastar således tvivel på användbarheten av att dela in parkinsons mikrografi i konsekventa och progressiva kategorier, åtminstone enligt Kim et al:s definition (8). En invändning är att vår forskning undersökte romersk skrift, medan koreanska och kinesiska tecken, som består av flera olika streck, användes i de nyss citerade studierna. Huruvida en definition av konsekvent mikrografi baserad på exemplar av premorbid kalligrafi skulle fungera bättre är inte klart. En svårighet skulle vara att fastställa en ”typisk” premorbid skriftstorlek, eftersom storleken på handskrift hos normala försökspersoner i sig är beroende av olika faktorer, t.ex. skrivhastighet och brådska vid skrivandet, skrivredskap, skrivyta och skalan på skrivpappret, inklusive linjer med linjal (33).

Våra fynd stämmer överens med tidigare studier om att kinematiska mått på acceleration och hastighet (figur 2B) är långsammare hos personer med PD jämfört med kontroller (4, 9). Som tidigare föreslagits kan datoriserad kinematisk analys av handskrift vara tillräckligt känslig för att upptäcka de tidigaste motoriska manifestationerna av PD hos riskpersoner (9). Eftersom PMG endast förekommer hos två tredjedelar av parkinsonpatienterna är det möjligt att minskningen av skrivamplituden inte är en tillförlitlig tidig diskriminator (figur 2A). Vårt arbete visar att den horisontella accelerationsprofilen vid skrivning från vänster till höger och mätningar av penntrycket sannolikt är viktiga för att upptäcka subtil PMG när den är närvarande.

Ett antal begränsningar i studien bör erkännas. Vår urvalsstorlek är mindre än vad som använts i en del tidigare handskriftsforskning, även om den baserades på effektberäkningar och visade sig vara tillräcklig för att avslöja signifikanta gruppskillnader. Vi ansåg att OFF-tillstånd sannolikt skulle avslöja mer om PMG-fenomenet, och vi rapporterade inte effekten av levodopa-medicinering. Ling et al. (7) och Wu et al. (5) fann inte några signifikanta förbättringar av skrivdekrement i ON-tillstånd. Vi använde förändringen i storlek mellan inledande och avslutande 5 bokstäver för att identifiera PMG vilket var för att minska den interexperimentella variabiliteten. Ett alternativt tillvägagångssätt, regressionsanalys av hela skrivuppgiften, har använts, på olika sätt, av andra forskare. Vi observerade variationer i bokstävernas storlek under uthålligt handskrivande. Många deltagare tvekade kort när de skrev för att justera bokstavsstorleken, vilket resulterade i flera cykler av minskning snarare än en stadig, linjär minskning. Vi drog slutsatsen att regressionsanalys av decrement var mindre lämplig för vår skrivuppgift.

Våra skäl för att anta en absolut snarare än en sannolikhetsdefinition för PMG presenteras i inledningen. Fyra kontrolldeltagare (16,7 %) uppfyllde också definitionen för PMG. Detta är i linje med nyare forskning om friska äldre personer och bör inte ses som ett bevis för att vårt PMG-kriterium inte var tillräckligt strängt. Bland 185 personer med något yngre medelålder än vår kontrollgrupp hade 21 % långsamma repetitiva fingerrörelser och 18 % uppfyllde en definition för mild parkinsonism (34). Uppgifter med enstaka tecken, ordkopiering och fri skrivning har alla tidigare använts för att studera PMG. Vi föredrog en uppgift med ett enda tecken eftersom detta gav den bästa standardiseringen för de kinematiska jämförelserna och minskade sammansatta faktorer som kognitiv belastning som har visat sig påverka kinematiken vid skrivning (35, 36). Bokstaven e är väl lämpad för att differentiera horisontella och vertikala rörelser. De genomsnittliga pennhastigheterna var något långsammare än i vissa tidigare studier, även om de var jämförbara med andra (37). De flesta deltagarna använde sig av en kursiv skrivstil, men de var tvungna att separera bokstäverna snarare än att sammanfoga dem. En viss grad av medvetenhet kan ha påverkat skrivhastigheten.

Förra studier av PMG har till stor del koncentrerats på dimensionella aspekter av skrivandet, och vår kinematiska analys bidrar med ny kunskap om dess dynamiska egenskaper. Vi bidrar till förståelsen av samspelet mellan ”horisontell mikrografi” och progressiv förändring (38). Nyligen genomförd forskning av Tinaz et al. (39), med hjälp av isometriska repetitiva handgrepp, associerade sekvenseffekten vid PD med motorisk energibrist. Våra resultat om brister i kraft och acceleration vid PMG tyder på ett liknande problem med överföringen av energi till muskelrörelse och ihållande kontraktion. Trots avsaknaden av korrelationer med UPDRS-III-poäng verkar bradykinetisk motorisk dekrement och PMG återspegla en gemensam defekt med energieffektiviteten i motoriska program.

Etiskt uttalande

Studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen om experiment på människor (reviderad 2004) och godkändes av Monash Healths och RMIT Universitys etikkommittéer för mänsklig forskning. Alla deltagare i studien gav sitt skriftliga informerade samtycke innan data registrerades.

Författarens bidrag

PZ deltog i utförandet av experiment, dataanalys, utarbetande av artikeln, utformning och utveckling av mjukvara, val av analysverktyg och litteraturgenomgång. DK deltog i koncept och utformning av arbetet, val av analysverktyg, kritisk granskning av artikeln, litteraturgenomgång, deltog i utarbetandet av manuskriptet och slutligt godkännande av den version som ska publiceras. PK deltog i kliniskt stöd, kritisk granskning av artikeln och deltog i utarbetandet av manuskriptet. SP deltog i den statistiska analysen och granskade artikeln. KW och KN deltog i experimentellt stöd. SR deltog i kliniskt stöd, tillgång till patientuppgifter och experimentell utformning. Alla författare deltog i granskning av manuskriptet.

Finansiering

Vi erkänner finansieringen som stöds av RMIT University stipendium och kliniskt stöd från Monash Medical Center, Melbourne, Australien.

Intressekonfliktförklaring

Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller ekonomiska relationer som skulle kunna uppfattas som en potentiell intressekonflikt.

.