Abstract
Allvarliga trycksår och djupa vävnadsskador är förknippade med högre dödlighet, längre sjukhusvistelser och kostsam behandling. Tiden är en kritisk faktor vid vanligt förekommande åtgärder (t.ex. tryckomfördelning för rullstolsanvändare och patientens vändschema) för att förebygga trycksår och djupa vävnadsskador
Förvånansvärt nog är informationen om tidsramen för uppkomst av trycksår, särskilt för uppkomst av djupa vävnadsskador, knapphändig. För att skapa en tidsram för utveckling av trycksår och djupa vävnadsskador har tillgänglig evidens från följande studietyper inhämtats och granskats: 1) Studier med patienter som genomgått operationer av känd längd och därefter utvecklat ett allvarligt trycksår med skador på subkutan vävnad eller djupa vävnadsskador. 2) Djurstudier där belastningar applicerades på mjuka vävnader hos bedövade djur och vävnadernas livskraft övervakades i realtid eller med hjälp av histologi efter eutanasi. 3) In vitro-modeller i cellkulturer och vävnadstekniska konstruktioner. Resultaten från de tre modellerna visar att trycksår i subdermala vävnader under beniga framskjutande delar med stor sannolikhet uppstår mellan den första timmen och 4-6 timmar efter ihållande belastning. Det finns dock ingen forskning som undersöker dessa tidsramar hos sittande patienter. Det krävs ytterligare grundforskning med hjälp av djur- och cellodlingsmodeller för att begränsa detta intervall ytterligare och för att korrelera tidsfaktorn med omfattningen av vävnadsskadan.
Även om tiden är en kritisk faktor i de åtgärder som vidtas (t.ex. tryckomfördelning för rullstolsanvändare och patienternas vändningsscheman) för att minimera förekomsten av trycksår, är informationen i litteraturen långt ifrån definitiv. Enligt de nuvarande riktlinjerna för förebyggande arbete från European Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP) (www.epuap.org) bör ”personer som kan lära sig att omfördela vikten var 15:e minut”, men detta kvalificeras med en anmärkning om att rekommendationen bygger på expertutlåtande och få kliniska observationer. Detta är bara ett exempel på den allmänna bristen på uppgifter om tider som är säkra/osäkra när det gäller positionering. Informationen är knapphändig när det gäller tidslinjen för uppkomsten av PU och särskilt för uppkomsten av djup vävnadsskada (DTI), ett tillstånd som innebär att patienterna löper stor risk för sepsis, njursvikt och organsystemsvikt.
För att skapa en tidsram för uppkomsten av PU genomfördes en litteraturgenomgång av tillgängliga publicerade data som involverar tid till subdermala vävnadsskador och särskilt DTI, eftersom det har rapporterats att tryckrelaterade skador uppkommer tidigare och snabbare i muskelvävnad än i fett och 
hud.1,2 USA:s National Pressure Ulcer Advisory Panel (NPUAP) lade 2007 till en ny PU-kategori – ”misstänkt DTI” – för att anta dessa förändringar. Dessutom har det blivit alltmer accepterat inom den kliniska forskningen och grundforskningen att PU med stor sannolikhet börjar med djupa vävnadsskador. Definitionen av PU bör därför troligen förbättras så att den återspeglar denna uppfattning.3
Det finns bevis för tidsramen för PU:s uppkomst som ett resultat av tre typer av forskning: 1) studier med patienter som genomgått operationer av känd varaktighet och därefter utvecklat allvarlig PU med subkutan vävnadsskada eller DTI, 2) djurstudier där belastningar applicerades på mjuka vävnader hos bedövade djur och vävnadernas livskraft övervakades i realtid eller med hjälp av histologi efter eutanasi, och 3) in vitro-modeller i cellkulturer och vävnadstillverkade konstruktioner, där förutbestämda belastningar applicerades på kulturen under kontrollerade perioder, under vilka cellens livskraft övervakades.4 I denna översikt sammanfattas data från de tre ovan nämnda studietyperna som kan användas för att utveckla riktlinjer och protokoll som är relevanta för tidsramen för PU-debut. Denna information är grundläggande för kliniskt förebyggande av PU och grundforskning (t.ex. utformning av djurstudier och vävnadstekniska modeller) om PU:s etiologi. Informationen erhölls genom en sökning i den litteraturdatabas som ingår i MEDLINE av artiklar som publicerats mellan 1966 och 2008 på hebreiska och engelska, samt från böcker.
Evidens från kliniska studier
Den kanske mest citerade artikeln om tidens inverkan på PU-utbrottet, den retrospektiva studien av Reswick och Rogers5 , föreslog att externa tryck som överstiger (ungefär) det diastoliska trycket orsakar PU inom cirka 6 timmar och högre externa tryck (ungefär fyra gånger det systoliska trycket) orsakar PU inom mindre än 1 timme. De uppgifter som användes i deras studier samlades in från mer än 980 medicinska fall som granskades på sjukhuset Rancho Los Amigos (Downey, Kalifornien). Eftersom biomekaniska studier har visat att yttre tryck när en person ligger ner kan närma sig det diastoliska trycket under benproteser6 och eftersom allmän anestesi sänker blodtrycket (hypotoni), vilket kan försämra perfusionen i belastade vävnader, anses patienter som genomgår långvariga operationer löpa en hög risk för utveckling av PU.7,8 Uppkomsten av trycksår hos patienter efter en operation gav upphov till tanken att de är akuta skador som utvecklas snabbt i överdrivet/kontinuerligt belastade vävnader, i motsats till den traditionella uppfattningen att de är långsamt bildande, kroniska sår.9 Därför kommer de bästa bevisen för den tidsram under vilken trycksår uppstår hos människor från fallstudier eller kliniska prövningar där patienterna utvärderades för att utesluta existerande sår, genomgick en operation av känd varaktighet och undersöktes postoperativt för att upptäcka ett nytt trycksår. Det är inte många publicerade studier som uppfyller denna utformning, men de få artiklar som finns tillgängliga10-14 pekar på ett ganska smalt tidsintervall.
I början av 1970-talet var Hicks10 en av de första som tillhandahöll kvantitativa uppgifter om PU-incidensen bland kirurgiska patienter. Av de 100 patienter som genomgick en operation som varade mer än två timmar utvecklade 13 PU. I studien drogs slutsatsen att patienterna bör bedömas för PU postoperativt på kroppsdelar som är i kontakt med operationsbordet och att operationer som varar längre än 6 timmar innebär en särskild risk för PU-utveckling. En senare studie11 av kirurgiska patienter (N = 505) tyder dock på att PU kan uppstå inom betydligt kortare tidsramar – särskilt kan hudförändringar tyda på inre vävnadsskador hos patienter som genomgått 2,5 timmars operationer på en vanlig kirurgisk madrass (dvs. en madrass utan särskild utformning av skum eller gel eller viskoelastiska överlagringar för att minska PU-risken).
Aronovitch12 rapporterade att av en kohort med 281 kirurgiska patienter som lagts in på sjukhus i USA utvecklade nio (~3 %) en PU relaterad till den kirurgiska händelsen. Sex av de nio patienterna med PU hade minst en komorbiditet och hanterades med en uppvärmningsanordning och åtta fick tre eller fler anestesimedel. Dessutom hade åtta av de patienter som utvecklade PU placerats på en standardmadrass i operationssalen (2-tums skumkudde) för det kirurgiska ingreppet och fyra opererades i ryggläge (med ansiktet uppåt). Patienter som utvecklade PU hade en mediantid på 269 minuter (4,48 timmar) på operationssalen (intervall: 180 till 387 minuter). Aronovitchs studie tyder på att PU hos patienter som genomgår en operation kan uppstå efter 3 timmar. Aronovitch noterade också att hjärt- och ortopediska kirurgiska ingrepp som utfördes i ryggläge var förknippade med PU, vilket motiverar studier som undersöker hur patientens position på operationsbordet påverkar PU-incidensen.
I en prospektiv uppföljningsstudie13 av >4-timmarskirurgi i Nederländerna utvecklade 44 av 208 patienter (~21 %) PU efter operation på en 2 cm gelmadrass. PU:erna observerades främst på korsbenet och hälarna hos patienter som opererades i ryggläge och främst på bröstbenet och hakan hos patienter som opererades i liggande (med ansiktet nedåt). I en amerikansk deskriptiv studie14 som omfattade patienter som opererades >10 timmar på ett skumunderlag utvecklade 15 av 33 försökspersoner (~45 %) en PU. Tillsammans ger dessa studiedata inte bara en tidsram för uppkomsten av PU hos patienter som är sängbundna under längre perioder, utan visar också att förekomsten av dessa sår ökar markant ju längre patienten ligger ner.15,16 Det är uppenbart från variationen i de rapporterade tidpunkterna för uppkomsten av PU att vissa individer tål ihållande vävnadsbelastning bättre än andra. Sannolikt är detta relaterat till anatomiska skillnader, variationer i vävnadernas mekaniska egenskaper, perfusionskvalitet, allmänt hälsotillstånd, den bibehållna hållningen och kanske interaktioner mellan dessa faktorer och de biomekaniska egenskaperna hos den specifika stödyta som används. Följaktligen är tiden för uppkomsten av PU inte exakt utan ett intervall av sannolika tider.
Patienter som genomgår en operation skyddas åtminstone av en standardmadrass på operationsbordet och i vissa fall även av gel/skumkuddar.11 I detta avseende är det intressant att nämna statistik avseende tiden för bibehållen position och förekomsten av PU i en kohort av patienter som var säng- eller rullstolsbundna av andra skäl än kirurgi – t.ex. på grund av stroke eller blodförgiftning – under sjukhusvistelsen. I en retrospektiv studie17 som genomfördes på ett stort geriatriskt center i Israel mellan 1983 och 1992 utvecklade 128 av de 416 patienter (~30 %) som var orörliga i minst 2 timmar och som inte placerades på särskilda stödytor PUs.
Vanderwee et al18 undersökte om alternerande patientpositioner på en tryckavlastande madrass (med 7 cm tjockt överdrag av viskoelastiskt skum) – 4 timmar i ryggläge och 2 timmar i sidoläge – minskade incidensen av PUs i jämförelse med omplacering var fjärde timme. Deras specifika vändschema var följande: semi-Fowler 30°, höger sidoläge 30°, semi-Fowler 30° och vänster sidoläge 30°. Patienterna i undersökningsgruppen placerades i ett semi-Fowler 30°-läge i 4 timmar och i ett sidoläge 30° i 2 timmar; patienterna i kontrollgruppen omplacerades med lika stora intervaller på 4 timmar. Av de 122 patienterna i den experimentella undersökningsgruppen utvecklade 20 (16,4 %) en PU (grad 2+, huvudsakligen under korsbenet och mer sällan på fotlederna och hälarna), vilket är statistiskt omöjligt att skilja från de 24 (21,2 %) av de 113 patienterna i kontrollgruppen som omplacerades var fjärde timme. I överensstämmelse med de andra uppgifterna ovan från kirurgiska och icke-kirurgiska patienter utvecklar således ett betydande antal orörliga patienter PU inom 4 timmar efter att de har blivit sängbundna.
De tider för utveckling av trycksår som rapporterats i dessa kliniska studier bör tolkas med viss försiktighet. Under de senaste 40 åren har förbättringar av tekniken för stödytor införts samtidigt som dessa data har samlats in. Patienter som anses vara i riskzonen för att utveckla ett PU förskrivs nu vanligen madrasser av skum med hög densitet i stället för en vanlig fjäderformad plastbelagd madrass för att bättre fördela kroppstrycket19 . Det är möjligt att de äldre uppgifterna, som erhölls innan tryckomfördelande madrasser fanns tillgängliga, visar på kortare tid för PU-utbrott, men för närvarande finns inga experimentella uppgifter om människor eller djur tillgängliga för att stödja eller förkasta denna hypotes.
Evidens från djurmodeller
Resultaten av en metaanalys av tryck- och tidskombinationer som orsakar muskelvävnadsskador hos 174 råttor som användes som modeller för PU och DTI rapporterades nyligen av Linder-Ganz et al.20 Genom att anta Reswicks och Rogers koncept5 beräknade de en tolerans för tryck-tid-skador för skelettmuskelvävnad hos råttor baserat på histopatologiska studier av komprimerad muskelvävnad i litteraturen (inklusive bidrag från Husain21 och Kosiak22). De uppgifter som samlades in från litteraturen kompletterades med liknande, kompletterande studier som huvudsakligen utfördes på muskelvävnad som belastades under kortare perioder än en timme. I korthet kan man säga att råttor sövdes, huden ovanför gracilismuskeln avlägsnades och muskeln utsattes för ett konstant tryck med hjälp av en fjäderbaserad förkalibrerad rigid kompressor. Efter det att trycket hade avgivits offrades djuren och prover från de komprimerade musklerna togs ut för histopatologi. Med hjälp av histologisk färgning (fosfotungstiksyra hematoxylin, ) bestämdes muskelcellernas livsduglighet och integriteten hos korsstrimmningen i muskeln för olika tryck- och tidsgrupper. Om celldöd eller förlust av tvärstrimmighet kunde identifieras i ett PTAH-färgat prov under optisk mikroskopi för en viss tryck-tidskombination klassificerades den tryck-tidskombinationen som skadande. Forskarna fann att de kritiska tryck-tidskombinationer som orsakar muskelvävnadsskador bildar en avtagande sigmoidfunktion, vilket ungefär motsvarar det omvända tryck-tidssamband som rapporterats av Reswick och Rogers5 mellan den första och tredje timmen efter exponering för den långvariga belastningen. Vid de extrema tidpunkterna (<1 timme eller >3 timmar) var dock tryck-tidskurvan annorlunda än den som föreslogs av Reswick och Rogers – den visade att vid kort (<1 timme) och lång (3- till 6 timmar) exponering för belastningar är de kritiska belastningar som orsakar vävnadsnekros nästan tidsoberoende – dvs. de är nästan konstanta. Observationen att den tryckmängd som krävs för att orsaka skada minskar betydligt ungefär två timmar efter belastning tyder på att belastad muskelvävnad blir mer sårbar för PU-utveckling och DTI vid den tidpunkten.
I de hastighetsstudier som utfördes av Stekelenburg et al23,24 konstaterades att två timmars ihållande belastning är tillräckligt för att orsaka DTI. Specifikt tillämpades kontinuerlig belastning på bakbenet hos bedövade råttor i 2 timmar och skador på tibialis anterior-muskeln in vivo undersöktes med hjälp av magnetisk resonanstomografi (MRT). Efter att djuren avlivats togs prover för histopatologi för att verifiera MRT-fynden. Undersökningarna visade att kompression av muskelvävnaden i 2 timmar gav upphov till förhöjda T2-värden i de belastade muskelregionerna och att dessa förhöjda T2-punkters placering korrelerade starkt med nekrotiska muskelregioner som visades i histopatologin. Ytterligare en studie av Kwan et al25 dokumenterade histopatologiska förändringar i subkutan vävnad hos råttor (runt trochanterna) efter exponering för långvariga externa belastningar i två belastningssessioner på 6 timmar vardera under två på varandra följande dagar. Forskarna fann en progressiv degeneration av muskelceller som kännetecknades av många ökningar av kärnor i de centrala delarna av muskelfibrerna. De rapporterade vidare om internalisering av perifert belägna kärnor, ersättning av muskelceller med fibros och fettvävnad samt förekomst av pyknotiska kärnor och karyorrhexis. Dessa tecken på massiv vävnadsdegeneration tros tyda på att den initiala vävnadsskadan inträffade inom mycket mindre än 6 timmar.
De data som erhållits från djurmodeller, även om de är ytterst användbara för att förstå etiologin bakom PU och DTI, måste behandlas med reservationer. För det första finns det tydliga anatomiska och eventuellt fysiologiska skillnader mellan människor och gnagare. För det andra erhölls data i dessa studier från friska och relativt unga gnagare, medan människor som är mottagliga för sårutveckling ofta är äldre personer med komplexa kroniska sjukdomar som diabetes eller kardiovaskulära sjukdomar.8,12,18 För det tredje appliceras lokala belastningar på huden23-25 eller muskeln20 med hjälp av mekaniska intryckare för att framkalla PU hos djuren – en onaturlig konfiguration som troligen ger upphov till större lokala geometriska förvrängningar av vävnaderna och som stör den lokala blodtillförseln i högre grad än mänskliga vävnader som komprimeras i naturligt stödda ställningar. Trots detta underlättar de data som erhållits i djurstudierna20-25 förståelsen av tidsförloppet för PU- och DTI-utvecklingen, vilket är omöjligt att få fram med människor av uppenbara etiska skäl.
Evidens från in vitro-modeller
Användningen av vävnadstekniska modellsystem för att studera PU (och DTI i muskler i synnerhet) är ganska ny. Metoden har sitt ursprung vid Eindhoven University of Technology (Nederländerna) under de senaste fem åren.26,27 Bruels et al26 utvecklade särskilt ett in vitro-modellsystem av konstruerade vävnadskonstruktioner för skelettmuskulatur. Konstruktionerna bestod av flerskikt av slumpmässigt orienterade myotuber. Kompression av dessa konstruerade muskelvävnadskonstruktioner visade att den mesta celldöd i de deformerade konstruktionerna inträffade mellan 1 och 4 timmar efter belastning vid kliniskt relevanta vävnadsdeformationer (~50 %) och att högre deformationer ledde till tidigare skadeinitiering. Gawlitta et al27 utvecklade ett mer komplext vävnadskonstruerat modellsystem där muskelkulturer producerade av muskelceller från murinmuskulatur suspenderades i kollagengel och tilläts ordna sig och bilda longitudinellt organiserade myotuber som bättre efterliknar den naturliga skelettmuskelns fibrösa struktur. Dessa bioartificiella muskler utsattes för tryckdeformationer på upp till 40 % och cellernas livskraft registrerades med hjälp av ett konfokalt laserskanningsmikroskop som övervakade fluorescerande markörer för apoptotisk och nekrotisk celldöd. Man fann att efter 5-6 timmar orsakade komprimerande deformationer betydande skador i de bioartificiella musklerna (definierat som mer än 20 % celldöd via både apoptotiska och nekrotiska vägar). Nyligen använde Gefen et al28 Gawlitas27 vävnadskonstruerade modellsystem för att bestämma de tidsberoende kritiska kompressiva deformationerna för nekrotisk celldöd i bioartificiella muskler. De använde en halvsfärisk indentator för att framkalla en ojämn, koncentrisk fördelning av deformationer i de bioartificiella muskelproverna och mätte spridningen av skador i muskelcellen över tiden med hjälp av fluorescensmikroskopi. Intressant nog producerade det vävnadskonstruerade muskelmodellsystemet också en sigmoidfunktion som beskriver vävnadens belastningstolerans med tidsparametrar som liknar dem som rapporterats i djurstudierna av Linder-Ganz et al.20 Specifikt manifesterades samma tidsram för förlust av muskeltolerans mot de ihållande belastningarna (1 till 3 timmar efter belastning) i båda studierna; detta kan tyda på att förlust av strukturell motståndskraft mot belastningar mellan 1 och 3 timmar är en inneboende egenskap hos muskelvävnad.
Liksom i studierna på människor och djur måste resultaten från cell- och vävnadskulturmodeller tolkas med försiktighet. För det första saknar cellkulturer och vävnadstekniska konstruktioner för närvarande den verkliga mikroskopiska organisationen och arkitekturen hos naturlig vävnad. Dessutom sker ingen interaktion med andra vävnader. Gawlitas27 bioartificiella muskler innehåller till exempel inte den bindväv som bildar endomysium och perimysium i den naturliga muskeln. För det andra är inga blodkärl inblandade, och även om vissa ischemifaktorer kan simuleras genom att manipulera kulturernas medium27,28 är detta en förenkling av det verkliga avbrottet i den vaskulära homeostasen. Eftersom den biologiska variabiliteten är relativt liten mellan kulturerna är dessa dock utmärkta modeller för etiologisk PU-forskning och eliminerar de etiska problem som är förknippade med djurförsök.
Hypoteser om effekterna av individuell anatomi på tiden för skada
I en samling fallstudier observerades att överviktiga patienter löper högre risk än icke överviktiga att drabbas av allvarlig PU och DTI.29 Uppenbarligen är detta förvånande med tanke på att överviktiga personer tenderar att ha lägre gränsytetryckstoppar, vilket visades i en grupp med 75 institutionaliserade äldre där de med lägst kroppsmasseindex hade de högsta topptrycken mellan sätes- och gränsytetrycken.30 När man tar hänsyn till att gränssnittstryck har visat sig vara ett otillförlitligt mått på inre vävnadsbelastning31 , löses dock denna uppenbara paradox upp: de överviktiga patienternas ökade sårbarhet för PU och DTI beror på deras ökade kroppsviktsbelastning på benproteser, vilket i sin tur inducerar högre mekaniska spänningskoncentrationer (dvs. höga krafter per vävnadsyta) i deras djupa mjuka vävnader. I en studie32 i Israel med två friska försökspersoner visade det sig till exempel att om en 27-årig man (kroppsvikt 90 kg) och en 26-årig kvinna (kroppsvikt 55 kg) lade till 5 kg till sin kroppsvikt, ökade den maximala deformationen av muskel- och fettvävnad ~1,5 gånger och de maximala mekaniska spänningarna 2,5 gånger. Tyvärr är permanenta rullstolsanvändare, t.ex. patienter med ryggmärgsskada (SCI), mer benägna att vara överviktiga och feta.33
En annan förändring som sker gradvis vid kroniskt sittande är förlust av muskelmassa (atrofi). I en studie där man använde sig av MRI-mätningar och datormodeller visade Linder-Ganz et al34 att (i genomsnitt) gluteusmuskelns tjocklek under de ischiala tuberosierna hos personer med SCI >1 år efter skadan är mindre än en tredjedel av tjockleken hos dessa muskler hos friska personer. Vid ihållande belastning med kroppsvikt utsätts de tunna musklerna hos förlamade personer för kraftigt förhöjda mekaniska spänningar, eftersom det inte finns någon naturlig dämpning som kan bära upp belastningen från de benproteser som, som tidigare nämnts, vanligtvis överför den ökade kroppsvikten.33 Faktum är att en teoretisk studie baserad på teknisk mekanik nyligen visade att mekaniska spänningar i muskelvävnaden under de ischiala tuberositeterna ökar med ökad kroppsvikt eller med minskad muskeltjocklek.35 Följaktligen, baserat på Linder-Ganz et al:s 
tröskelvärden för belastning-tid-skada , förväntas allvarlig PU med skador på muskelvävnad och DTI utvecklas tidigare hos patienter där belastningen på den djupa vävnaden är intensivare – nämligen hos patienter som är överviktiga, har förlorat mycket muskelmassa eller både och (se figur 1).
Frågan om den inre vävnadssammansättningen hos patienter som löper risk att utveckla PU och DTI kräver ytterligare studier för att man ska kunna få en bättre förståelse för den individuella mottagligheten. I Linder-Ganz et al:s studie34 tog författarna MRI-bilder av skinkorna på sittande personer för att mäta tjockleken på gluteusmuskeln och det överliggande fettet under ischialtuberoiderna. Förhållandet mellan muskeltjocklek och fetttjocklek hos fem personer med SCI, med undantag för en person som är professionell idrottsman, varierade mellan 0 och 1,4. För kontroller varierade detta förhållande mellan 1,2 och 2,4 (när N = 6), vilket visar på en betydande förlust av muskelmassa i gruppen av patienter med SCI. Även om det inte finns några jämförbara MRT-data för överviktiga eller cachexiska patienter, är det allmänt accepterat att ur ett patogenetiskt perspektiv är muskel- och fettmassa starkt sammankopplade i individen, så frågan om hur fetma i sig (dvs. utan SCI) påverkar muskelmassan hos individer som är mottagliga för PU kräver ytterligare studier.
I denna artikel presenteras poängen att även när man beaktar kroppsvikt utan att ta hänsyn till den inre vävnadssammansättningen (dvs. fördelning av muskler och fett), ökar förhöjda mekaniska belastningar på benproteser hos överviktiga teoretiskt sett risken för PU-utveckling och DTI. Fetmans eventuella konsekvenser för den inre vävnadssammansättningen – t.ex. att muskelvävnad ersätts av fett på grund av en stillasittande livsstil – utgör ytterligare en risk för benbelastning.
Slutsats
Etiologin för PU och särskilt DTI är fortfarande otillräckligt klarlagd. I synnerhet har lite metodologiskt arbete utförts som är relevant för tidsramar för PU:s uppkomst och utveckling.20-27 När man betraktar dem tillsammans visar data från de tre tillgängliga modellsystemen – kirurgiska patienter, djurmodeller och in vitro cellodlingsmodeller – att PU:s i subdermala vävnader under benproteser med stor sannolikhet uppträder ungefär mellan den första timmen och 4 till 6 timmar efter ihållande belastning. Det är viktigt att notera att alla relevanta kliniska data som granskats här och som använts för att fastställa denna tidsram har erhållits i studier av patienter som har legat ner. Muskel- och fettvävnadsbelastningen under benproteser i sittande ställning är betydligt större än när patienten ligger ner,34 vilket, i överensstämmelse med data från den schematiska modellen, teoretiskt sett tyder på att för vissa orörliga patienter är det troligt att PU- och DTI-utbrottet under sittande ställning kommer att inträffa tidigare än när patienten ligger ner. Tyvärr finns det inga publicerade studier om tidsramen för PU- eller DTI-debut hos sittande patienter; därför behövs studier på detta område för att utöka den nuvarande kunskapsbasen. Alla former av kliniska studier bör vara användbara i detta avseende, inklusive prospektiva studier och fallstudier på rullstolsanvändare med PU och DTI som dokumenterar tidpunkterna för de uthålliga ställningar vid vilka skadan uppstod, patientens relevanta anatomi, komorbiditeter och vilken typ av sittdyna som användes. Dessutom krävs grundforskning med djur- och cellodlingsmodeller för att ytterligare begränsa uppskattningen av tidsramen för PU-debut och för att korrelera tidsfaktorn till omfattningen av vävnadsskadan samt till anatomin (t.ex. tunna kontra tjocka muskler), mekaniska egenskaper hos de drabbade vävnaderna (t.ex. spastiska kontra slappa muskler) och kroniska sjukdomar (t.ex. diabetes, kardiovaskulära sjukdomar)
.