Alai

INLEDNING

Narkolepsi är en livslång sjukdom som vanligtvis börjar mellan 10 och 30 års ålder och som stör regleringen av sömn och vakenhet. Sjukdomen drabbar ungefär 0,02-0,05 % av den europeiska befolkningen.1-4 Den kännetecknas av sömnattacker och överdriven sömnighet under dagen, kataplexi (attacker av muskelsvaghet/paralys orsakade av skratt eller plötsliga känslor), sömnparalys och hypnagogiska hallucinationer, samt försämrad sömnkvalitet och andra accessoriska symtom. De diagnostiska kriterierna specificerades och reviderades 2005 och omfattar narkolepsi med kataplexi, narkolepsi utan kataplexi och narkolepsi sekundärt till medicinska tillstånd.5

Hypokretin produceras i det laterala parafornikala området i hypotalamus och har egenskaper som neuroexcitatoriska transmittorer som främjar vakenhet och motorisk aktivitet.6,7 Studier har visat att hypokretinet i CSF är mycket lågt eller inte mätbart hos 70-90 % av patienter med narkolepsi med typisk kataplexi och förlust av hypokretinproducerande neuroner.8-12 Hos gnagare har hypokretiner föreslagits stimulera födosöksbeteende, vilket tyder på att de eventuellt deltar i komplexa homeostatiska mekanismer som regleras via hypothalamus, utöver sin huvudsakliga effekt på vakenhet.13,14

Flera studier har rapporterat ökat BMI och ökad risk för typ 2-diabetes hos patienter med narkolepsi, men de underliggande patofysiologiska mekanismerna är fortfarande oklara.15-19 Baserat på djurexperiment och kliniska rapporter har man förespråkat ett möjligt samband mellan födointag, energibalans och hypokretins funktioner.13-15,19-21

I tidigare studier har man inte jämfört tendensen till övervikt hos patienter med narkolepsi och hypokretinbrist med patienter med narkolepsi och normala hypokretinnivåer i CSF, för att klargöra hypokretinbristens eventuella roll i utvecklingen av fetma vid narkolepsi. Denna explorativa studie inleddes för att belysa det möjliga sambandet mellan övervikt, metaboliska parametrar och hypokretinbrist i CSF i en population av väl karakteriserade norska patienter med narkolepsi med och utan hypokretinbrist, jämfört med patienter med idiopatisk hypersomni och kontroller.

MATERIAL OCH METODER

Patienter

Vi använde serum och CSF från en väldefinierad, tidigare beskriven kohort av patienter.8 Sextiosju patienter var berättigade till den aktuella studien. Alla patienter hade undersökts och intervjuats av en erfaren neurolog och diagnostiserats enligt internationella diagnostiska kriterier.5 Patienterna med narkolepsi fick också en extra intervju, med särskild tonvikt på en detaljerad beskrivning av eventuell kataplexi. Polysomnografi, MSLT och typning för HLADQB1*0602 utfördes hos alla patienter. Hypokretin 1-nivåerna i CSF mättes genom radioimmunoassay (RIA) av extraherad CSF med hjälp av en polyklonal antikropp (Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, MO, USA) enligt tidigare beskrivning8 . CSF hypokretinvärden definierades som låga när < 135 pg/mL, (en tredjedel av medelvärdet för kontrollerna), enligt internationella diagnostiska kriterier.5

Patienterna delades in i 3 diagnostiska kategorier:

1. Narkolepsi med kataplexi och lågt CSF hypokretin (26 patienter). Alla hade typisk kataplexi och var HLADQB1*0602 positiva. Den genomsnittliga hypokretinkoncentrationen i CSF var 85 pg/mL, intervallet 0-135 pg/mL.

2. Narkolepsi med kataplexi och normala hypokretinvärden i CSF (23 patienter). De hade alla ≥ 2 SOREM och genomsnittlig sömnlatens < 5 min på MSLT. De hade också kataplexi, men de kataplektiska attackerna var i allmänhet mindre frekventa och involverade färre muskelgrupper än hos patienterna med lågt CSF-hypokretin. Sjuttiofem procent var HLADQB1*0602-positiva.8 Den genomsnittliga hypokretinkoncentrationen i CSF var 460 pg/mL, intervall 221-595 pg/mL.

3. Idiopatisk hypersomni (11 patienter). Trettiosex procent var HLADQB1*0602-positiva. Den genomsnittliga hypokretinkoncentrationen i CSF var 487 pg/mL, intervall 393-613 pg/mL. De hade genomsnittliga sömnlatenstider < 5 min på MSLT, men inga SOREM-perioder.

Patienter med narkolepsi utan kataplexi ingick inte i studien, eftersom antalet var för litet för statistisk utvärdering.

Kontroller

Fyrtiotre ålders- och könsmatchade friska kontroller rekryterades konsekutivt bland blodgivare i blodbanken i Oslo, för BMI-mätning och plasma leptinanalyser. En viss okänd provtagningsbias hos blodgivarna kan inte uteslutas, även om de antas representera den allmänna befolkningen.

Leptinanalys i serum och CSF

Leptin mättes med hjälp av ett kompetitivt radioimmunoassay (RIA) (Millipore Corp, Billerica, Ma, USA) som använder 125I-leptin som radioaktiv ligand, och som separerar antikroppen från spårämnet med hjälp av get-antikantiljkanin IgG och polyetylenglykol (PEG). Antikroppen mot leptin visade ingen korsreaktion med insulin, proinsulin, C-peptid eller glukagon. Den lägre känsligheten var 0,03 ng/L. Precisionen för analyserna för mätningar inom och mellan analyserna var 3 % respektive 10 %. Proverna togs mellan kl. 09.00 och 12.00. Tidpunkten för provtagning noterades och relaterades till det kontrollmaterial som används på avdelningen för medicinsk biokemi, Oslo universitetssjukhus, med hänsyn till att de högsta värdena för serumleptin hittas från midnatt till tidigt på morgonen.

HbA1C-mätningar i blod

HbA1C mättes i blod med hjälp av en HPLC-baserad metod enligt tillverkarna, (Tosoh Corporation, Tokyo, Japan), med användning av 1 mL helblod. HbA1C mättes som en del av en rutinanalys som utfördes vid avdelningen för medicinsk biokemi, Oslo universitetssjukhus, Ullevaal. Det normala intervallet för HbA1C var från 4,0 % till 6,0 %. Variationen inom och mellan analyserna var 3,5 % respektive 6 %.

Statistik

SPSS version 18 användes för att utföra den statistiska analysen. Icke-parametriskt Mann-Whitney-test användes för att jämföra BMI- och leptinvärden. För att jämföra antal med fetma och övervikt i varje grupp användes 2-sidigt χ2-test. En signifikansnivå på 5 % användes genomgående.

Etik

Studien godkändes av den regionala kommittén för medicinsk etik, Health Region South East, i enlighet med norska lagar och förordningar, inklusive informerat muntligt och skriftligt samtycke från patienter och kontrollpersoner.

RESULTAT

Kroppsmassaindex (BMI) (tabell 1)

Medelvärdet av BMI för patienter och kontroller visas i tabell 1. Personer med BMI > 30 kg/m2 anses i allmänhet vara feta, medan BMI mellan 25 och 29,9 kg/m2 innebär övervikt. Kvinnliga och manliga patienter med narkolepsi och hypokretinbrist i CSF hade det högsta genomsnittliga BMI, men skilde sig inte statistiskt från narkolepsipatienter med normala hypokretinvärden (figur 1) eller kontroller. Alla narkolepsigrupper, oavsett hypokretinvärden och kön, hade dock ett högre antal överviktiga patienter jämfört med kontrollerna, mest markant hos kvinnorna, vilket nådde signifikans både för kvinnliga patienter med hypokretinbrist och normala hypokretinnivåer i CSF (p = 0,003 respektive 0,005). Antalet överviktiga patienter bland manliga patienter med hypokretinbrist var också statistiskt signifikant högre än kontrollerna (p = 0,005), men utan statistiskt signifikant skillnad från manliga narkolepsipatienter med normala hypokretinnivåer. Patienterna med idiopatisk hypersomni hade lägre genomsnittligt BMI än kontrollerna, men utan att nå statistisk signifikans (p = 0,29) med ingen obesitas och endast 2 kvinnliga patienter var överviktiga.

Serumleptinkoncentrationer

Serumleptinkoncentrationer (figur 2A och B) uppvisade markanta könsskillnader, med lägre värden hos män och en cirka 5 gånger högre ökning per BMI-enhet hos kvinnor än hos män. Detta konstaterades också hos våra kontroller och patienter. Serumleptin och leptin/BMI-förhållanden utvärderades därför separat för varje kön (tabell 1). Det måttligt högre genomsnittliga serumleptinvärdet hos narkoleptiker med låga hypokretinvärden jämfört med patienter med normala hypokretinvärden var inte statistiskt signifikant (p = 0,25), men korrelerade med det högre BMI. Medelvärdet av leptin/BMI-förhållandet var lägre i båda de kvinnliga narkolepsigrupperna jämfört med kontrollerna (p = 0,44) och något högre hos manliga narkolepsipatienter med hypokretinbrist, men det uppnådde inte statistisk signifikans. Patienter med idiopatisk hypersomi hade lägre serumleptinvärden och leptin/BMI-förhållanden än kontrollerna, vilket närmade sig statistisk signifikans för serumleptin (p = 0,057) hos de kvinnliga patienterna.

CSF Leptinkoncentrationer

Sambandet mellan CSF- och serumkoncentrationer av leptin visas i figurerna 3A och B. Det genomsnittliga förhållandet mellan CSF och serum var likartat i alla patientgrupper, med ett genomsnittligt förhållande på 0,017, utom hos patienter med leptinvärden > 25 ng/mL, som hade ett sjunkande förhållande mellan CSF och serum. Det fanns ingen skillnad i leptin CSF/serumkvoten mellan hypokretinbristpatienter och patienter med normala hypokretinkoncentrationer i CSF eller idiopatisk hypersomni.

HbA1C

HbA1C-koncentrationerna låg inom normala gränser hos alla patienter och kontroller, utan signifikanta skillnader mellan grupperna (tabell 1).

DISKUSSION

Medel-BMI hos patienterna med narkolepsi skilde sig inte signifikant från kontrollerna, men ett signifikant högre antal patienter med narkolepsi var överviktiga jämfört med kontrollerna. Detta kan tyda på att vissa patienter med narkolepsi är särskilt benägna att utveckla fetma, även om detta kanske inte är en allmän tendens hos narkoleptiska patienter. Fetma var vanligast hos kvinnliga patienter med CSF-hypokretinbristande narkolepsi, men ett ökat antal med fetma fanns också i motsvarande grupp av manliga patienter och hos kvinnliga narkolepsipatienter med normala hypokretinvärden. Prevalensen av övervikt vid narkolepsi skiljde sig inte signifikant från kontrollerna.

De kvinnliga patienterna med idiopatisk hypersomni hade lägre BMI än kontrollerna. Det genomsnittliga leptin/BMI-förhållandet var också något lägre än i de andra grupperna. De manliga patienterna med idiopatisk hypersomni var för få för statistisk utvärdering, och de kvinnliga patienterna var färre och yngre än de andra patientgrupperna, vilket gör tolkningen av dessa resultat osäker; men resultaten stämmer överens med observationer i andra studier.19,22 Även om den totala sömntiden hos våra patienter inte ingick i studien, led både patienter med narkolepsi och de med idiopatisk hypersomni av hypersomni som en del av deras sjukdom. Våra resultat tyder således på en tendens till övervikt och fetma vid narkolepsi med kataplexi som inte är korrelerad till hypersomni i allmänhet eller till hypokretinbrist i CSF, men som kan vara kopplad till det narkoleptiska tillståndet genom andra mekanismer.

Leptin produceras i fettvävnader och har visat sig ha en aptitdämpande effekt, vilket möjligen påverkar hypokretinproducerande neuroner.23,24 Tidiga studier rapporterade om minskat serumleptin hos patienter med narkolepsi,25,26 men resultaten kunde inte bekräftas i senare studier av stora patientpopulationer.22,27 Det bekräftades inte heller i den aktuella studien, där narkolepsipatienter med normala och låga hypokretinkoncentrationer i CSF hade liknande leptin/BMI-förhållanden, som inte skilde sig statistiskt från kontrollerna. Dessutom fanns det ingen skillnad i de leptinkoncentrationer som nådde CNS hos patienter med låga och normala hypokretinnivåer i CSF, eftersom förhållandet mellan CSF och serum av leptin är detsamma i båda narkolepsi-grupperna. En eventuell minskad leptinkänslighet på grund av defekta hypokretinproducerande neuroner kan inte förklara fetma vid narkolepsi, eftersom tendensen till fetma konstaterades både hos patienter med hypokretinbrist i narkolepsi och hos patienter med normala hypokretinvärden.

I den aktuella studien låg medelvärdet av HbA1C inom de normala gränserna hos patienter och kontroller och visade inte på någon ökad risk för typ 2-diabetes. I en annan nyligen genomförd studie14 visade dock resultaten på förekomsten av metabolt syndrom hos mer än hälften av patienterna med narkolepsi med kataplexi, trots ett lägre dagligt födointag jämfört med patienter med idiopatisk hypersomni. Inga patienter med narkolepsi och normala hypokretinvärden undersöktes för jämförelse, så hypokretinbristens eventuella roll kunde inte fastställas. Andra nyligen genomförda studier har visat på en tendens till milda ätstörningar, oftast klassificerade som EDNOS (eating disorder not otherwise specified), hos patienter med narkolepsi.28,29 Detta kunde dock inte bekräftas i en större studie av 116 narkolepsipatienter.30 Ett eventuellt samband mellan ätstörningar och övervikt vid narkolepsi är därför fortfarande oklart.

Andra tidigare studier har visat på ett samband mellan kort sömnlängd och ökad risk för diabetes 2, högt blodtryck och övervikt.31-33 Flera metaboliska och hormonella processer förändras under sömnen och är nära förknippade med sömn-väckningscykeln. Även om både idiopatisk hypersomni och narkolepsi kännetecknas av hypersomni, kännetecknas narkolepsi ofta av fragmenterad sömn på natten och kortvariga sömnattacker på dagen, medan långa sömnperioder och ökade mängder djup NREM-sömn är karakteristiska för idiopatisk hypersomni34,35. Fragmenterad och störd sömn vid narkolepsi kan möjligen ha en effekt på kroppsvikt och metaboliska processer, men detta utvärderades inte i den aktuella studien och kan behöva undersökas ytterligare.

Slutningsvis visar våra resultat på en tendens till övervikt och fetma vid narkolepsi med kataplexi, som inte är korrelerad med CSF hypokretinbrist eller leptinnivåer, och inte heller med hypersomni i allmänhet, men som kan vara kopplad till det narkoleptiska tillståndet genom andra mekanismer.

DISCLOSURE STATEMENT

Detta var inte en industristödd studie. Författarna har inte angett några ekonomiska intressekonflikter.

.