Den normala omvandlingszonen
Halsens slemhinna består av två celltyper. Kolonnärt epitel bekläder den endocervikala kanalen och består av ett enda monolager av slemproducerande celler som bildar epitelfransar eller ”druvliknande” strukturer som är synliga genom kolposkopet. När det kolumnariska epitelet sträcker sig ut på ektocervix, syns det som en röd zon som omger öppningen och kallas ektropion eller ektopi. Skivepitel är å andra sidan slätt, blekrosa till färgen och består av ett skiktat lager med upp till 20-30 celltjocklekar. Skivepitelet i slidan och livmoderhalsen är icke-keratiniserat. Övergången mellan de kolumnariska och skivepitelaktiga celltyperna kallas squamocolumnar junction (SCJ), som hos yngre kvinnor vanligtvis är synlig på ectocervix. Det kolposkopiska utseendet på ett normalt skivepitel och kolumnar epitel och SCJ visas i fig. 1A och B.
Fig. 1. (A) och (B) Normal cervix, nulliparös patient. Det öppnade spekulumet har blottat det kolumnariska epitelet som omger os och befinner sig i den endocervikala kanalen. Högre förstoring visar övergången mellan kolumnar- och skivepitel. Den svaga vita linjen är transformationszonen, som är ganska smal hos denna patient. (C) Acetowit epitel som omger ett område med kolumnar epitel. Gränsen till det omgivande skivepitelet är oregelbunden. (D) Atypisk transformationszon som visar ett område med punktering i mitten av fotografiet och en separat ö av mosaik i övre högra hörnet. Observera den varierande storleken på mosaikplattorna, men den enhetliga storleken på de punkterade kärlen. Biopsi visade CIN 2. (E) Atypisk transformationszon som visar mosaikplattor. Gränsen är distinkt, men oregelbunden. Biopsi visade CIN 1. (F) Stor acetowhite lesion som visar övervägande mosaikförändringar. Observera den tydliga gränsen uppe till höger samt de varierande interkapillära avstånden och de punktformiga kärlen inom mosaikplattorna (”umbilication”). Biopsi visade CIN 3. Patienten vägrade behandling. Mikroinvasivt karcinom diagnostiserades 4 år senare.
Transformationszonen (TZ) är området mellan moget skivepitel distalt och kolonnärt epitel proximalt, och är platsen för aktiv skivepitelmetaplasi. Vid varje tidpunkt kan det i TZ finnas kolumnar epitel, skivepitelmetaplasi och skivepitel. TZ rör sig cefalad när kvinnan åldras. Hos yngre kvinnor återfinns TZ vanligen i omkrets vid den yttre livmoderhalsöppningen, medan det hos äldre kvinnor kan ha dragit sig tillbaka i den endocervikala kanalen. Hos postmenopausala kvinnor är det därför ovanligt med ektropion. När en kvinna blir gravid ökar livmoderhalsen markant i storlek och vikt. Samtidigt med storleksökningen sker vanligen en eversion av det endocervikala (kolonnformiga) epitelet.
Över 90 % av livmoderhalsens neoplasier uppträder i den cervikala TZ. Orsakerna till TZ:s känslighet för neoplastisk omvandling är inte kända, men kan vara relaterade till ökad cellproliferation och vävnadsremodellering sekundärt till skivepitelmetaplasi i TZ, TZ:s benägenhet att infekteras med humant papillomvirus (HPV) och den höga koncentrationen av inflammatoriska och immuna celler i TZ.3
Med tanke på att TZ är en ”hotspot” för neoplastisk omvandling är målet med kolposkopi att identifiera TZ, bedöma om den kan ses i sin helhet, identifiera eventuella onormala områden och ta lämpliga prover för histologisk bedömning. Det övergripande målet är att identifiera den högsta graden av sjukdom som föreligger för att avgöra behovet av och typen av behandling.
Den atypiska transformationszonen
I en patient med onormal cytologi utförs kolposkopi för att identifiera onormala områden i TZ som motsvarar de cytologiska fynden. De flesta neoplastiska förändringar är inte synliga för blotta ögat men syns under binokulär förstoring efter applicering av lösning med 3-5 % ättiksyra. Även om ättiksyrans exakta verkningsmekanism inte är känd, kommer alla områden med ett ökat förhållande mellan kärnor och cytoplasma, såsom CIN, att reflektera mer ljus tillbaka till kolposkopet och därmed framstå som vita efter applicering av utspädd ättiksyra.
När ett vitt område observeras på livmoderhalsen före applicering av ättiksyra kallas det leukoplaki. Dessa områden representerar hyperkeratos och kan vara förknippade med infektion med HPV, kroniskt trauma eller ärrbildning. Det rekommenderas i allmänhet att biopsi av minst ett representativt område med leukoplakier utförs under en kolposkopisk undersökning.
Acetowhite epitelium
Asområden som framstår som vita efter applicering av ättiksyra kallas acetowhite epitelium (fig. 1C, 1E). Dessa områden kan observeras antingen inom eller utanför TZ. Eftersom skivepitelmetaplasi har ett ökat kärn/cytoplasmaförhållande kommer det också att synas svagt vitt. Acetowhitening av CIN är dock vanligtvis mycket tydligare än den av skivepitelmetaplasi. Om hela SCJ kan ses anses kolposkopin vara tillfredsställande. Om det acetovita epitelet sträcker sig in i cervikalkanalen kan ett instrument som kallas endocervikalt spekulum användas för att identifiera lesionens utbredning och för att visualisera SCJ (fig. 2E, 2F). Om SCJ inte kan ses kallas kolposkopin för otillfredsställande.
Fig. 2. (A) Atypiska kärl. Läsionen på livmoderhalsens främre läpp uppvisar stora kärl som löper horisontellt mot ytan. Gränsen är mycket tydlig och kanten är upphöjd. Lesionens färg är mer gul än vit. Biopsi visade invasivt skivepitelcancer till ett djup av 4 mm. Konisationen var konsekvent och vid radikal hysterektomi hittades inga tecken på sjukdomsspridning. Patienten lever och mår bra 17 år senare. (B) Normalt nätverk av kapillärer under normalt epitel som är transparent. (C) Bakteriell vaginos. Observera att marginalerna till de subepiteliala kärlen är otydliga. Det skivepitelaktiga epitelet är fortfarande genomskinligt. (D) Trichomonas cervicovaginit. De ”jordgubbiga fläckarna” är i själva verket utvidgade kärl. De uppvisar ingen onormal förgrening. (E) Vitt epitel på livmoderhalsens bakre läpp. Undersökningen är otillfredsställande eftersom hela transformationszonen inte kan ses och skadans omfattning inte är känd. (F) Ett endocervikalt spekulum används för att exponera den övre delen av lesionen. Även om den ses helt och hållet föreslås ett excisionellt förfarande snarare än ablativt på grund av den endocervikala utbredningen.
Acetowit epitel bör bedömas kolposkopiskt med avseende på förekomst av kärlmönster, gränser mot omgivande vävnader, färg, ytkontur och jodupptag. Många poängsystem har utarbetats för att hjälpa kolposkopisten att klassificera lesioner baserat på dessa egenskaper.4, 5, 6 Uppmärksamhet på var och en av dessa egenskaper kommer att hjälpa kolposkopisten att välja ut de mest betydelsefulla abnormaliteterna för biopsi. Gränser och kärlmönster kan ofta förbättras med hjälp av grönt filter.
Kärlmönster
CIN resulterar i förändringar i den epiteliala vaskulaturen. Normala kärl är begränsade till stroma under epitelet och kan vara synliga som ett fint retikulärt mönster (fig. 2B). Den neoplastiska vävnaden producerar angiogena faktorer såsom vaskulär endotelial tillväxtfaktor, som främjar tillväxten av nya kärl (neovaskularisering).7
I CIN-lesioner kan kärl hittas i själva epitelet snarare än att vara begränsade till området under epitelet. Intraepiteliala kärl som bildar slingor mot epitelytan framträder kolposkopiskt som röda fläckar på ytan av det acetovita epitelet. Detta mönster kallas punktering. Det kan vara antingen fint eller grovt, beroende på kärlens storlek inom den fibrovaskulära kärnan.
I andra fall bildar de intraepiteliala kärlen inte enkla slingor till epitelytan utan löper längs ytan och kommunicerar med varandra och framträder kolposkopiskt som ett mönster av röda linjer runt en epitelkärna. Detta mönster kallas mosaikism (figurerna 1D, 1E och 1F). Liksom för punktbildning kan mosaikism graderas som fin eller grov beroende på kärlens diameter. Ett grovt kärlmönster kan tyda på en högre grad av lesion än ett fint mönster.
När mikroinvasiv eller invasiv cancer föreligger, innefattar kärlmönstret ofta förekomsten av ”atypiska kärl” (fig. 2A).8 Denna term bör inte användas för att beskriva punktions- eller mosaikmönster. Atypiska kärl har vanligtvis oregelbundet förstorad kaliber, bildar bisarra mönster och former som spiraler eller kommatecken och följer inte de typiska förgreningsmönster som beskrivs ovan. Om man hittar atypiska kärl är det motiverat att göra en biopsi för att avgöra om det finns invasiv cancer. Atypiska kärl kan också vara mer spröda än normala kärl, varför områden med öppen blödning är misstänkta för cancer.
Gränser
Histologiskt finns det en skarp avgränsning mellan CIN-lesioner och det intilliggande normala epitelet. Därför är det mer sannolikt att acetowitlesioner med en skarp väl avgränsad gräns på alla sidor (360°) är höggradiga än acetowitlesioner med otydliga gränser. Områden med skivepitelmetaplasi kan uppvisa diffusa, dåligt definierade gränser eftersom mognadsprocessen är en kontinuerlig process, och skivepitelmetaplasi smälter samman med det normala skivepitelet vid den distala marginalen. Gränserna kan vara släta och skarpa eller kuperade, fjäderliknande och kantiga. I allmänhet gäller att ju skarpare och jämnare gränsen är, desto större är sannolikheten att en höggradig lesion föreligger.
Oberytkontur
En slät, regelbunden ytkontur är normal i moget skivepitel. Cervikala vårtor kan ha en papillär, blomkålsliknande ytkontur. I områden med invasivt karcinom kan ytkonturen vara grovt ojämn med upphöjda nodulära områden eller exofytisk tillväxt. Ett område med öppen sårbildning tyder också på invasiv cancer och kallas erosion (fig. 2A).
Färg
Färgkvaliteten hos det acetowita epitelet kan vara till hjälp vid bedömning av lesionens svårighetsgrad. Skivepitelmetaplasi är vanligtvis en mer ogenomskinlig vit färg än den tjockare vita färgen hos en höggradig CIN-lesion. Livmoderhalsvårtor är vanligtvis en ljus ren vit färg jämfört med de grå eller gulaktiga tonerna hos invasiv cancer.
Lugols upptag
Lugols är en koncentrerad jodlösning som reagerar med glykogenet i normalt skivepitel för att få det att framstå som mörkbrunt. Höggradiga CIN-lesioner har låga mängder glykogen eftersom epitelet är dåligt differentierat, och därför blir de inte bruna med Lugols lösning. Detta kallas Lugol’s nonstaining eller Lugol’s negative. Historiskt sett kallades detta för Schillers test. Lugol’s kan vara användbart för att avgöra om ett kolposkopiskt tvetydigt område motiverar biopsi: Lugol’s färgande områden är sannolikt normalt epitel, medan Lugol’s icke-färgande områden kan vara CIN, metaplasi eller inflammation.
Inflammation
Närvaro av infektion eller inflammation kan komplicera den kolposkopiska undersökningen. När bakteriell vaginos, trichomoniasis eller candidiasis föreligger finns det ofta betydande flytningar samt viss hyperemi som kan försvåra utvärderingen av cervix (fig. 2C). Trichomoniasis kan orsaka dilaterade kapillärslingor (jordgubbsfläckar) som kan tolkas som grov mosaikism (fig. 2D). Om möjligt bör cervicovaginit behandlas innan kolposkopi utförs.