av Michael Drues, Ph.D., President, Vascular Sciences
Den nuvarande definitionen av en kombinationsprodukt är enligt Code of Federal Regulations (CFR) en produkt som innehåller en medicinteknisk produkt och/eller ett läkemedel och/eller en biologisk produkt – och som kombinerar två av dessa produktkategorier, och ibland även alla tre.
Det mest kända exemplet på en kombinationsprodukt är den läkemedelsavgivande stenten (DES), som är en stomme belagd med ett läkemedel för att förhindra att ärrvävnad växer i en artär. DES är dock ett mycket enkelt exempel. Det främsta exemplet på en kombinationsprodukt är det som vi börjar se inom områdena vävnadsteknik (det som vissa kallar regenerativ medicin) och biomedicinsk nanoteknik.
De flesta människor har en mycket begränsad syn på kombinationsprodukter. Det finns kombinationsprodukter under utveckling i dag som omfattar många fler saker än bara läkemedel, biologiska läkemedel och medicintekniska produkter. De omfattar livsmedel. De omfattar nutraceuticals. De omfattar kosmetika, eller så kallade cosmeceuticals. De omfattar alla typer av teknik. Ur ett regleringsperspektiv kommer dessa nya kombinationsprodukter att innebära verkliga utmaningar för framtiden, eftersom vi inte har den reglering som krävs för att stödja dem. Mer om detta om en stund.
Vad är inte en kombinationsprodukt
Incorporering av två (eller fler) produkter från samma kategori betraktas å andra sidan inte som en kombinationsprodukt.
En läkemedelskombination är till exempel inte en kombinationsprodukt, även om det blir allt vanligare i läkemedelsvärlden att lägga flera läkemedel i samma kapsel eller piller. Inom den kliniska medicinen kallar vi dessa kombinationsbehandlingar, men i den regulatoriska världen är de inte kombinationsprodukter. Man skulle kunna hävda att ett läkemedel i form av en tablett – till exempel en enkel aspirin – är en kombinationsprodukt i den meningen att aspirinet är den aktiva farmaceutiska beståndsdelen och allt annat är bäraren. Men jag avviker…
Enhet-enhet är inte heller en kombinationsprodukt. Om du har två anordningar som används tillsammans eller förpackas tillsammans, anses de strängt taget inte vara en kombinationsprodukt. Man måste ha ett läkemedel och en produkt, en biologisk produkt och en produkt, en biologisk produkt och ett läkemedel eller alla tre tillsammans.
Companion Diagnostics – A Case Study
Ett växande område för produktrelaterade kombinationsprodukter är companion diagnostics. En kompletterande diagnostik är en form av in vitro-diagnostik (IVD) – en delmängd av industrin för medicintekniska produkter – som används tillsammans med ett läkemedel.
En sak som alltid har drivit mig till vansinne när det gäller det sätt på vilket vi utövar medicin är att vi måste vänta tills patienten sväljer ett piller för att avgöra om det läkemedlet kommer att fungera. Jag skulle vilja veta, med en mycket hög grad av säkerhet, om pillret kommer att fungera hos patienten innan jag ger det till honom eller henne. Om det inte kommer att fungera kommer jag inte att ge det till dem. Jag ger dem något annat.
Med hjälp av kompletterande diagnostik – varav några nu finns på marknaden – kan vi faktiskt besvara den frågan. Baserat på antingen patientens arvsmassa eller biokemi, eller en kombination av de två, kan vi uppnå en ganska rimlig grad av säkerhet om huruvida ett visst läkemedel kommer att fungera hos patienten eller inte, innan vi ger det till honom eller henne.
Den mest kända kompletterande diagnostiken är förmodligen för det allmänt använda antikoagulanta läkemedlet Plavix, som förhindrar trombos, eller blodproppar, hos patienter som är mottagliga för hjärtinfarkt och ischemiska slaganfall. Plavix fungerar mycket bra för ett relativt litet antal personer, men för andra fungerar det inte alls. Och för vissa kan det faktiskt vara farligt. Av uppenbara skäl är det viktigt att veta vilken grupp patienten tillhör innan man ger honom eller henne läkemedlet. Nu har vi möjlighet att göra det, och vi börjar göra det med andra läkemedel också.
Från ett regleringsperspektiv är kompanjondiagnostik intressant, eftersom den betraktas som en kombinationsprodukt i vissa delar av världen, inklusive USA. FDA betraktar dem ibland som korsmärkta kombinationsprodukter, där läkemedlet och diagnostiken är förpackade separat men har etiketter som pekar på varandra.
Fördelar med att utveckla kombinationsprodukter
Ungefär en tredjedel av alla medicinska produkter som är under utveckling idag är kombinationsprodukter. Enligt uppgifter publicerade av Research and Markets kommer enbart segmentet för kombinationsprodukter av läkemedel och apparater att växa till 115 miljarder dollar fram till 2019. Detta är helt klart ett område med snabb tillväxt och stora möjligheter för tillverkare av medicintekniska produkter.
Varför blir kombinationsprodukter så populära? Jag tror att det beror på att kombinationsprodukterna lovar att inte bara förhindra att skadan från en sjukdom eller skada förvärras, utan faktiskt vända eller utplåna skadan, som om patienten aldrig visste att han eller hon hade sjukdomen till att börja med.
Jag ska dela med mig av några exempel. Om en patient får en hjärtattack och en del av hans myokard (hjärta) blir nekrotisk (dör) kan vi göra en angioplastik, vi kan sätta in en stent, vi kan sätta in en läkemedelsutlösande stent, vi kan sätta in hundra läkemedelsutlösande stents om vi vill. Men har vi åstadkommit något ur de döda hjärtcellernas perspektiv?
Absolut inte. Det bästa resultat vi kan hoppas på i dagsläget är att förhindra att problemet förvärras. Inom medicinen kallar vi detta för en palliativ behandling. I avsaknad av något bättre är en palliativ behandling bra. Problemet är att vi har haft denna begränsning inom medicinen i årtionden. Det är fanimej dags att vi tar oss förbi den.
Den största fördelen med en riktig kombinationsprodukt – och återigen talar jag inte om enkla kombinationsprodukter, som den läkemedelsbefriande stenten, utan om något som vävnadsteknik – är förmågan att faktiskt utplåna den skada på hjärtat som orsakats av hjärtinfarkten. Att utplåna de skador på hjärnan som orsakats av ischemisk stroke, Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom eller multipel skleros. Radera skadorna på bukspottkörteln orsakade av insulinberoende diabetes mellitus, som om patienten aldrig visste att han eller hon hade den sjukdomen tidigare.
Detta är inte nästa evolutionära framsteg inom medicinen; detta är ett revolutionerande framsteg. Det är en förändring av hela den etiska grunden för hur vi närmar oss medicinska problem. Detta är något som alla inom den medicinska världen, och för den delen även människor utanför den medicinska världen, kan bli entusiastiska över.
Det påverkar även affärsverksamheten. Med frågor som hälsoekonomi och ersättning som blir mycket viktigare är förmågan att motivera högre marginaler för våra produkter – genom förbättrade resultat – en enorm konkurrensfördel.
Övervinna kunskapsluckor mellan olika discipliner
För dem som uteslutande har arbetat inom apparatbranschen kommer det definitivt att tvinga dig att lämna din bekvämlighetszon när du blir involverad i kombinationsprodukter. Du måste vara villig att lära dig mer om och prata med människor från läkemedels- och biotekniksidan.
Detta är ingen lätt uppgift, eftersom många konstruktörer ser på världen ur ett strikt mekaniskt eller elektriskt perspektiv – från ett F = MA-perspektiv (kraft = massa x acceleration), skulle man kunna säga. Molekylärbiologer, å andra sidan, ser på världen ur ett A, T, G och C-perspektiv (som representerar de fyra nukleobaserna i ditt DNA). Det finns inte mycket överlappning mellan F = MA och A, T, G och C. (Naturligtvis finns det ett ”A” i båda, men det står inte för samma sak!)
För de flesta människor är detta en verklig utmaning. Jag minns att jag gick in på företag som tillverkar medicintekniska produkter för 20 år sedan och försökte övertyga dem om fördelarna med att göra genterapi med hjälp av en stent som leveranssystem, och de visste inte ens vad en gen var. Å andra sidan kunde jag gå in på ett bioteknikföretag och försöka övertyga dem om exakt samma idé, och de visste inte ens vad en stent var. Det fanns enorma kunskapsluckor mellan de två disciplinerna.
Vi försöker långsamt täppa till dessa luckor, men det tar mycket lång tid. Jag tror att detta – mer än vetenskapen, mer än tekniken, mer än regleringen, mer än den intellektuella äganderätten eller något annat – är den enskilt största utmaningen. Vi gör framsteg, men inte särskilt snabbt.
Navigera genom en tvetydig regleringsväg
Ett annat stort hinder som tillverkarna av produkter måste ta sig igenom för att få ut en kombinationsprodukt på marknaden är att navigera genom de tillgängliga regleringsvägarna. När det gäller kombinationsprodukter har FDA följt vad jag kallar silomodellen. Det finns en silo för medicintekniska produkter (CDRH), en annan för läkemedel (CDER) och en tredje för biologiska produkter (CBER). Tidigare har denna modell fungerat ganska bra.
Därtill kommer kombinationsprodukter, som inte passar in i någon av dessa existerande silos för reglering. Som jag ser det har vi två alternativ. Det ena är att bygga en ny silo, ett centrum för kombinationsprodukter (CCPER?). Det andra alternativet är att tvinga in nya kombinationsprodukter i de gamla silorna för reglering, eller att passa in en fyrkantig pinne i ett runt hål. FDA har valt det andra alternativet, åtminstone för tillfället.
Inom tillsynsvetenskapen avgör vi vilken silo som är lämplig för en produkt med hjälp av ett begrepp som kallas primärt verkningssätt, eller PMOA (primary mode of action). I grund och botten försöker vi ta reda på det viktigaste sättet för en viss produkt att uppnå sin avsedda användning, eller sin verkan.
En tillverkare av utrustning hävdade till exempel framgångsrikt att PMOA för en läkemedelsutlösande stent är det mekaniska öppnandet av en artär. Läkemedlets verkan var sekundär, i den meningen att det bara hjälper till att hålla artären öppen i framtiden. Eftersom PMOA är mekanisk anses den läkemedelsavlägsnande stenten vara en anordning och omfattas därmed av CDRH:s jurisdiktion.
I fall som den läkemedelsavlägsnande stenten, där kombinationsproduktens PMOA är rimligt tydlig, är beslutet om vilken regleringsväg som ska följas – det vill säga vilken FDA-avdelning som är tillämplig – relativt enkelt. Beslutet blir dock mycket svårare när man börjar titta på framtiden, på mer komplicerade typer av kombinationsprodukter, t.ex. inom områdena vävnadsteknik och nanoteknik.
Här kommer en fråga till dig: Vad är PMOA för ett vävnadskonstruerat organ (t.ex. ett vävnadskonstruerat hjärta)? Man kan hävda att det är mekaniskt, att det är farmakologiskt, att det är biologiskt, att det är allt detta eller att det inte är något av detta. Men den verkliga frågan är: Är det ens meningsfullt att ställa en sådan fråga?
Vare sig man gillar det eller inte är det den första frågan vi måste ställa enligt det nuvarande regleringsparadigmet. Och jag tror att detta system verkligen håller oss tillbaka, både som bransch och som samhälle. I avsaknad av en väldefinierad regleringsväg är de flesta företag – särskilt små företag som är privatfinansierade av riskkapitalister eller ängelinvesterare – mycket tveksamma till att ta risken och satsa på en ny teknik. Det är mycket olyckligt.
Många människor tror att ju mer reglering vi har, desto mindre innovation kommer det att bli. Jag förstår varför de känner så, men det behöver inte vara så. Enligt min mening är det möjligt att ha riktigt bra innovation och reglering samtidigt. Lösningen är dock inte att skapa mer reglering, utan snarare att få människor att börja tänka utanför regelverket (eller silon).
Regleringsstrategi: Tills dess måste alla kombinationsprodukter fortsätta att gå genom CDRH, CDER eller CBER. Vilken väg ska du som tillverkare av kombinationsprodukter välja? Mitt standardråd är att hävda att din kombinationsprodukts PMOA är mekanisk – nästan oavsett vilken typ av kombinationsprodukt du arbetar med – eftersom de flesta skulle medge att CDRH är den enklaste regleringsvägen genom FDA. Även om CDRH:s granskningsprocess inte direkt är enkel är den definitivt enklare än CDER eller CBER, relativt sett.
Vill du alltid vinna argumentet att din produkt har en mekanisk PMOA? Förmodligen inte, men du kommer aldrig att veta om du inte försöker. Om du förlorar argumentet, vad har du då förlorat? Absolut ingenting. Om du däremot vinner argumentet kommer du att ha uppnått ett enormt mål, och det är att få CDRH att sitta vid bordsskivan.
Tro det eller ej, men jag lyckades framgångsrikt argumentera för FDA att en kombinationsprodukt av läkemedel och biologiska produkter – utan någon uppenbar komponent i den medicintekniska utrustningen – i första hand fungerade på ett mekaniskt sätt och därför borde regleras som en medicinteknisk produkt. Du kommer aldrig att slå en homerun om du inte svingar slagträet!
Ett nytt paradigm för medicin
Av de skäl som tidigare diskuterats är kombinationsprodukter något som alla inom industrin för medicintekniska produkter bör bli entusiastiska över. De innebär inte bara nya affärsmöjligheter, utan kan också hjälpa oss att förändra helheten ur ett samhällsperspektiv. Med kombinationsprodukter kan vi gå bortom att bara skapa ännu en ”me too”-produkt – nästa version av en kateter, en stent eller till och med ett piller – för att verkligen förändra den etiska inställningen till hur vi närmar oss medicinska problem.
Dr Drues undervisar också i en online-kurs i två delar om kombinationsprodukter den 3 april och 10 april 2014. Dessa interaktiva sessioner kommer att gräva mycket djupare i de kliniska och affärsmässiga fördelarna, de regulatoriska frågorna och sätt att övervinna de utmaningar som är förknippade med kombinationsprodukter. Registrera dig idag på www.lifesciencetraininginstitute.com.
Om författaren
Michael Drues, Ph.D., är vd för Vascular Sciences, ett utbildnings- och konsultföretag som erbjuder ett brett utbud av tjänster till medicintekniska, farmaceutiska och biotekniska företag. Han har arbetat för – och varit rådgivare åt – ledande medicintekniska, farmaceutiska och biotekniska företag i olika storlekar, från nystartade företag till Fortune 100-företag.
Drues arbetar regelbundet för USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet (FDA), Health Canada, USA:s och EU:s patentmyndigheter, Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) och andra tillsynsmyndigheter och regeringsorgan runt om i världen. Han är också adjungerad professor i medicin, biomedicinsk teknik och bioteknik vid flera universitet och medicinska fakulteter och undervisar i kurser på avancerad nivå i regulatoriska frågor och kliniska prövningar, utformning av kliniska prövningar, regulatoriska frågor för medicintekniska produkter och produktutveckling, kombinationsprodukter, patofysiologi, medicinteknik, translationell medicin och bioteknik.
Han har erhållit sin kandidatexamen (B.S., M.S. och doktorsexamen i biomedicinsk teknik från Iowa State University.
Du kan nå honom på [email protected] eller på LinkedIn.
Bild på CoreValve TAVR-systemet är en artighet av Medtronic, Inc.