Användningen av antipsykotika vid bipolär sjukdom går tillbaka till 1960-talet, främst i den akuta fasen, jämfört med placebo (Klein och Oaks 1967) och litium, vid akut mani (Prien et al. 1972), samt funktionell psykos (Johnstone et al. 1988). I studien med Prien et al. fann man jämförbar effekt med litium vid akut mani, och i den senare signifikanta effekter av pimozid, men inte av litium, på psykotiska symtom vid odifferentierad psykos. Antipsykotisk effekt vid akut mani är tydlig, metaanalytiska bevis tyder på större effekt för haloperidol än litium (SMD 0,19), med heterogenitet mellan substanserna, där främst dopaminantagonister som haloperidol har störst effekt (Cipriani et al. 2011).
Den tidigaste observationsstudien av antipsykotika för underhållsbehandling tycks vara användningen av klozapin hos personer som besökte en tjänst för resistenta humörstörningar (Zarate et al. 1995). En fördel med andra generationens antipsykotika (SGA) var deras minskade benägenhet att orsaka rörelsestörningar, jämfört med första generationens antipsykotika (FGA), en metaanalys från 2017 visar en statistiskt signifikant skillnad i tardiv dyskinesi mellan klasserna (cirka 20 % jämfört med 30 %), med lägre prevalens hos FGA naiva försökspersoner (cirka 7 %) (Carbon et al. 2017). Andra biverkningar, t.ex. metaboliska effekter, är vanligare med SGA (se nedan). En systematisk översikt och metaanalys av SGA i underhållsbehandling av BD från 2017 inkluderade 15 RCT som pågick mellan 6 månader och 2 år och en observationsstudie som pågick i 4 år (Lindström et al. 2017). Här undersöktes monoterapi och tilläggsbehandling till litium, natriumvalproat eller lamotrigin. Antipsykotika som undersöktes omfattade olanzapin (4 studier), quetiapin (4 studier), aripiprazol (3 studier), risperidon (3 studier) och ziprasidon (1 studie). Metaanalyser visade att antipsykotisk monoterapi var överlägsen placebo när det gällde att minska den totala risken för återfall (olanzapin: RR 0,52 (95 % CI 0,38-0,71), 2 studier; quetiapin: HR 0,37 95 % CI 0,31-0,45), 2 studier; risperidon: RR 0,61 (95 % KI 0,47-0,80), 2 studier), även om studiernas kvalitet enligt GRADE var mycket dålig. Som tillägg till konventionella stämningsstabiliserare (litium/valproat/lamotrigin), när de gavs till personer som hade svarat på akut behandling, fanns det en gynnsam effekt för aripiprazol (RR 0.65, 95 % CI 0,50-0,85; 2 studier), olanzapin (RR = 0,49 (95 % CI 0,27-0,91; en studie), quetiapin (RR 0,38, 95 % CI 0,32-0,46; 2 studier) och ziprasidon (RR 0,62, 95 % CI 0,40-0,96; 1 studie). En studie med risperidon långtidsverkande injektion (LAI) hos personer med bipolär 1-syndrom och fyra eller fler episoder under det föregående året var inte statistiskt signifikant i metaanalysen när det gäller återfall i mani eller depression, men visade dock fördelar vid en 52-veckorsuppföljning jämfört med placebo som tillägg till sedvanlig behandling, med en 2,3-faldigt minskad risk för återfall i någon humörepisod (Macfadden et al. 2009). Tilläggsbehandling med quetiapin var det enda läkemedel som minskade både maniska (RR 0,39, 95 % CI 0,30-0,52; 2 studier) och depressiva (RR 0,38, 95 % CI 0,29-0,49; 2 studier) episoder. Alla studier utom en hade en berikad design, dvs. patienterna tog läkemedlet före randomiseringen, vilket i huvudsak är en form av selektionsbias. Två av RCT-studierna omfattade personer med bipolär 2-syndrom (tabell 1).
Avbrottsfrekvensen som tilläggsbehandling varierade från en hazardkvot på 0,66 (ziprasidon) till 0.89 (aripiprazol), med viktökning (definierad som en ökning på > 7 %) noterades vid metaanalys av alla antipsykotika.
Ett antipsykotikum som inte undersöktes i denna genomgång var lurasidon, som har FDA-licens som monoterapi och som tilläggsbehandling till litium och divalproex för akut behandling av bipolär depression, och asenapin, som nyligen undersökts i en underhållsstudie. Efter en 6 veckors dubbelblind placebokontrollerad RCT av lurasidon som monoterapi eller tilläggsbehandling med litium eller divalproex randomiserades deltagarna till en förlängd 6-månaders prövning av lurasidon som monoterapi eller tilläggsbehandling. Även om det inte var det primära resultatet, förekom behandlingsrelaterad mani hos 1,3 % i monoterapigruppen och hos 3,8 % i tilläggsgruppen. Bland förlängningsstudiens baslinjesvarare uppfyllde 10,2 % post hoc-kriterierna för återfall i depression under 6 månaders behandling i monoterapigruppen, 10,2 % uppfyllde kriterierna för återfall i den adjungerade terapigruppen. Försökets karaktär gör det svårt att jämföra återfall i depression och mani med andra behandlingar, även om den låga förekomsten av återfall i mani bör noteras (Ketter et al. 2016). I en nyligen genomförd 26 veckors dubbelblind placebokontrollerad studie av underhållsbehandling med asenapin hos 253 personer med bipolär sjukdom fann man en statistiskt signifikant längre tid till återfall i någon humörepisod (manisk eller depression), HR = 0,16 för manisk episod, HR = 0.35 för depressiv episod, dock inte för blandade episoder (även om studien kan ha varit underfinansierad, eftersom det rörde sig om post hoc-analyser) (Szegedi et al. 2018).
Till denna litteratur bör läggas RCT:er av långverkande injektioner (LAI). En randomiserad placebokontrollerad 52 veckors studie av aripiprazol depot visade en gynnsam effekt vid bipolär 1-sjukdom, med ett riskförhållande på 0,45 i återfall i någon humörepisod, som främst sågs vid maniska episoder, vilket speglar evidens för oralt aripiprazol (Calabrese et al. 2017). Liknande effekt ses också för risperidon LAI, jämfört med placebo, från två studier, av 18 och 24 månaders varaktighet (Quiroz et al. 2010; Vieta et al. 2012), i återfallsprevention, med en kombinerad riskkvot på 0,42 för maniska, hypomaniska eller blandade symtom, dock inte för återfall i depression. En översikt som sammanfattar tre studier av LAI jämfört med orala antipsykotika fann ingen skillnad i återfallsfrekvens, även om en känslighetsanalys visade på fördelar hos personer med snabbcyklande sjukdom (Kishi et al. 2016).
Den första studien som jämförde effekten av antipsykotisk monoterapi med litium för återfallsförebyggande vid BD undersökte olanzapin jämfört med litium för återfall till någon humörepisod. Detta inkluderade öppen sambehandling i 6-12 veckor, dubbelblind avtrappning under 4 veckor och dubbelblind monoterapi i 48 veckor. Man fann ingen underlägsenhet för olanzapin för det primära resultatet, sjukhusvistelse för någon humörepisod (Tohen et al. 2005). I en metaanalys från 2014, gjord av Miura et al., genomfördes parvisa metaanalyser och nätverksmetaanalyser som undersökte effekt och tolerabilitet hos behandlingar för underhållsfasen av BD. Nätverksmetaanalyser tar hänsyn till problem som ses i konventionella metaanalyser, där parvisa jämförelser görs, och möjliggör jämförelser mellan olika interventioner, eftersom det finns en gemensam jämförare inom nätverket. 33 försök ingick i nätverksanalysen, där 17 föreningar/kombinationer undersöktes. De antipsykotika som undersöktes var aripiprazol, olanzapin, paliperidon, quetiapin och risperidon LAI. Det visade sig att alla interventioner var effektivare än placebo när det gällde att förhindra återfall, med undantag för aripiprazol, karbamazepin, imipramin och paliperidon. Det bör noteras att nyare studier av aripiprazol inte ingick. Endast litium och quetiapin var effektivare än placebo för att förebygga återfall i depression. Kvaliteten på bevisen var varierande och de bästa bevisen fanns för litium, utöver andra resultat (t.ex. social funktion). Detta fick författarna att dra slutsatsen att litium bör förbli förstahandsval av behandling för underhållsbehandling (Miura et al. 2014). Det som är slående i denna metaanalys av underhållsbehandling är graden av likhet mellan effekten och den som ses i försök med akut behandling – en synpunkt som Taylor påpekar, som fann ett nära samband mellan de bästa skattningarna av effekten jämfört med placebo på återfallsförebyggande mot svarsfrekvenser för akuta episoder som rapporterats i andra nätverksmetaanalyser (korrelation för maniska eller blandade episoder, r = – 0,91, p = 0,01) och en liknande trend för depressiva episoder (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Detta tyder på en verklig effekt, i motsats till en statistisk artefakt, och tyder också på att behandlingar som är effektiva akut kan vara effektiva för profylax. Detta bekräftades nyligen av en metaanalys av samma författare, som visade att litium hade akuta effekter på återfall till mani, inom fyra veckor (Taylor 2018).
Med tanke på den befintliga evidensen för lamotrigin, som är licensierat i USA och EU för att förebygga återfall i depression hos personer med bipolär 1-sjukdom med övervägande depressiva episoder (Goodwin m.fl. 2004), är det värt att jämföra dess effektivitet med antipsykotika – särskilt för BD efter en depressiv episod. Miuras nätverksmetaanalys (ovan) (Miura et al. 2014) gav en effektstorlek för lamotrigin på 0,69 (95 % KI 0,5-0,94) för depressiv episod, återfall eller recidiv. Jämförelsevärden för antipsykotika var olanzapin 0,8 (95 % KI 0,57-1,12), quetiapin 0,48 (95 % KI 0,34-0,67), risperidon LAI 1,32 (95 % KI 0,84-2,09) och 0,76 (95 % KI 0,61-0,93) för litium. På pragmatisk nivå är det vanligt att lamotrigin läggs till annan underhållsbehandling, inklusive antipsykotika, och ett viktigt bidrag till litteraturen är CEQUEL-studien (Geddes et al. 2016). Denna dubbelblinda placebokontrollerade RCT rekryterade personer med en ny depressiv episod till lamotrigin eller placebo och fann en minskning av depressionssymtom (mätt med Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR) vid 12 veckor och 52 veckor (den senare var statistiskt signifikant, – 2,69, 95 % KI – 4,89 till – 0,49]; p = 0.017), med större förbättring hos dem som inte fick folsyra.
Den enda underhållsstudien av antipsykotika vid mani efter första episoden av mani rekryterade 61 personer med första episoden av manisk psykos vars symtom hade svarat på quetiapin och litium och randomiserade dem till quetiapin (medeldos 437,5 mg) eller litium (medelnivå 0,6 mM). Med hjälp av en design med blandade modeller och upprepade åtgärder fann de att litium var överlägset quetiapin på kliniska mått (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), kliniskt helhetsintryck) och funktion (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
I ett försök att kombinera kunskap om läkemedels effekt vid underhållsbehandling med den kliniska bilden av BD analyserade Popovic et al. (2012) prövningar på mer än 24 veckor och tilldelade ett polaritetsindex, vilket gav ett numeriskt värde för profylaktisk effekt mot depression (< 1) och mani (> 1). Exempel är 4,38 för aripiprazol och 0,4 för lamotrigin. Detta är intuitivt tilltalande, även om – för substanser med likvärdig effekt (t.ex. litium, 1,39 och quetiapin, 1,14) kan tolkningen vara svårare.
För effektivitet undersökte man i en nyligen genomförd nationell (finländsk) registerstudie återinläggning på sjukhus av personer med bipolär sjukdom, under en genomsnittlig tidsperiod på cirka 7 år. Den visade att risperidon LAI (HR, 0,58 ), gabapentin (HR, 0,58 ), perfenazin långverkande injektion (HR, 0,60 ) och litiumkarbonat (HR, 0,67 ) var förknippade med lägst risk för psykiatrisk återinläggning. Författarna erkände möjliga förväxlingsfaktorer, men justerade för individuell variabilitet genom att använda varje patient som sin egen kontroll (Lähteenvuo et al. 2018; Popovic et al. 2012; Berk et al. 2017). Den föreslagna användningen av LAI är intressant med tanke på den grad av bristande följsamhet till medicineringen som ses i BD (20-66 %) (Lingam och Scott 2002), även om litteraturen från RCT:er om schizofreni inte visar någon skillnad i återfallsfrekvens jämfört med oral medicinering (Kishimoto et al. 2014).
Litiums överlägsenhet har upprepats i en naturalistisk studie med hjälp av en brittisk primärvårdsdatabas med cirka 500 personer med BD, där författarna undersökte användningen av olanzapin, quetiapin, litium och natriumvalproat i monoterapi. De undersökte behandlingsfel, definierat som tillägg av andra psykofarmaka eller avbrott, och fann längst tid till fel för litium, 2,05 år (95 % KI 1,63-2,51), jämfört med 0,76 år (95 % KI 0,64-0,84) för quetiapin, 0,98 år (95 % KI 0,84-1,18) valproat och 1,13 år olanzapin (95 % KI 1,00-1,31) (Hayes et al. 2016). Författarna kunde kontrollera för ett antal förväxlingsfaktorer, även om de inte kunde ta hänsyn till effekterna av maniska eller depressiva episoder.