Alai

Sist uppdaterad:

Replikationen av coronavirus 2 vid allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS-CoV-2) beror på klyvning av polyproteiner till ett RNA-beroende RNA-polymeras och ett helikas.1 Två proteaser är ansvariga för denna klyvning: 3-chymotrypsinliknande proteas (3CLpro) och papainliknande proteas (PLpro).

Lopinavir/ritonavir och darunavir/cobicistat har studerats hos patienter med COVID-19. De kliniska prövningar som diskuteras nedan har inte visat någon klinisk nytta för proteashämmare hos patienter med COVID-19.

Rekommendationer

• Panelen för behandlingsriktlinjer för COVID-19 (panelen) avråder från användning av lopinavir/ritonavir och andra hiv-proteashämmare för behandling av COVID-19 hos sjukhusvårdade patienter (AI).
• Panelen rekommenderar att lopinavir/ritonavir och andra hiv-proteashämmare inte används för behandling av COVID-19 hos patienter som inte är inlagda på sjukhus (AIII).

Rationalitet

Farmakodynamiken hos lopinavir/ritonavir ger upphov till farhågor om huruvida det är möjligt att uppnå läkemedelskoncentrationer som kan hämma SARS-CoV-2-proteaserna2,3 . Dessutom visade lopinavir/ritonavir ingen effekt i två stora randomiserade kontrollerade studier på sjukhusvårdade patienter med COVID-19.4,5

Det saknas för närvarande uppgifter om användningen av lopinavir/ritonavir hos icke-sjukhusvårdade patienter med COVID-19. De farmakodynamiska farhågorna och bristen på bevis för en klinisk nytta bland sjukhusvårdade patienter med COVID-19 undergräver dock förtroendet för att lopinavir/ritonavir har en klinisk nytta i alla stadier av SARS-CoV-2-infektion.

Biverkningar

De negativa effekterna för lopinavir/ritonavir inkluderar:

• Kräkningar, kräkningar, diarré (vanligt)
• QTc-förlängning
• Hepatotoxicitet

Läkemedel-läkemedelsinteraktioner

Lopinavir/ritonavir är en potent hämmare av cytokrom P450 3A. Samtidig administrering av lopinavir/ritonavir med läkemedel som metaboliseras av detta enzym kan öka koncentrationerna av dessa läkemedel, vilket resulterar i koncentrationsrelaterade toxiciteter. Se riktlinjerna för användning av antiretrovirala medel hos vuxna och ungdomar med hiv för en lista över potentiella läkemedelsinteraktioner.

Bedömningar vid graviditet

• Det finns omfattande erfarenhet av användning av lopinavir/ritonavir hos gravida kvinnor med hiv, och läkemedlet har en god säkerhetsprofil.
• Det finns inga bevis för teratogenicitet hos människa (en 1,5-faldig ökning av risken för övergripande fosterskador kan uteslutas).
• Lopinavir har låg placentaöverföring till fostret. Se Rekommendationer för användning av antiretrovirala läkemedel hos gravida kvinnor med hiv-infektion och interventioner för att minska perinatal hivöverföring i USA för mer information.
• Lopinavir/ritonavir oral lösning innehåller 42,4 % (volym/volym) alkohol och 15,3 % (vikt/volym) propylenglykol och rekommenderas inte för användning under graviditet. Se Rekommendationer för användning av antiretrovirala läkemedel hos gravida kvinnor med hiv-infektion och interventioner för att minska perinatal hivöverföring i USA för mer information.
• Användning av dosering av lopinavir/ritonavir en gång dagligen rekommenderas inte under graviditet.

Överväganden hos barn

• Lopinavir/ritonavir är godkänt för behandling av hiv hos spädbarn, barn och ungdomar.
• Det finns inga uppgifter om effekten av att använda lopinavir/ritonavir för att behandla COVID-19 hos pediatriska patienter.

Sammanfattning av kliniska data för COVID -19

• De plasmakoncentrationer av läkemedlet som uppnås med hjälp av typiska doser av lopinavir/ritonavir ligger långt under de nivåer som kan behövas för att hämma replikationen av SARS-CoV-2.3
• Lopinavir/ritonavir uppvisade inte någon klinisk nytta hos hospitaliserade patienter med COVID-19 under en stor randomiserad studie i Storbritannien.4
• I en stor internationell randomiserad studie minskade lopinavir/ritonavir inte dödligheten bland hospitaliserade patienter med COVID-19.5
• En måttligt stor randomiserad studie (n = 199) kunde inte finna någon virologisk eller klinisk fördel av lopinavir/ritonavir jämfört med standardvård.6
• Resultat från en liten randomiserad kontrollerad studie visade att darunavir/cobicistat inte var effektivt för behandling av COVID-19.7
• Det finns inga data från kliniska studier som stöder användning av andra hiv-proteashämmare för behandling av COVID-19.
• Se kliniska data för COVID-19 nedan för mer information.

Kliniska data för COVID -19

Den information som presenteras i detta avsnitt kan innehålla data från förtryck eller artiklar som inte har granskats av kollegor. Detta avsnitt kommer att uppdateras när ny information blir tillgänglig. Se ClinicalTrials.gov för mer information om kliniska prövningar som utvärderar lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients with COVID-19: The RECOVERY Trial

The Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) trial är en pågående, öppen, randomiserad kontrollerad studie med flera armar, inklusive en kontrollarm; i den ena armen fick deltagarna lopinavir/ritonavir. Studien genomfördes på 176 sjukhus i Storbritannien och omfattade inlagda patienter med kliniskt misstänkt eller laboratoriebekräftad SARS-CoV-2-infektion.4

Patienterna randomiserades till flera parallella behandlingsarmar; detta innefattade randomisering i ett 2:1-förhållande för att få antingen enbart den vanliga standardbehandlingen eller den vanliga standardbehandlingen plus lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg peroralt var 12:e timme i 10 dagar eller fram till utskrivning från sjukhuset. Patienter som hade allvarlig leverinsufficiens eller som fick läkemedel som hade potentiellt allvarliga eller livshotande interaktioner med lopinavir/ritonavir uteslöts från randomisering till någon av dessa armar. Mekaniskt ventilerade patienter var också underrepresenterade i denna studie eftersom det var svårt att administrera den orala tablettformuleringen av lopinavir/ritonavir till patienter som var mekaniskt ventilerade. Det primära utfallet var dödlighet av alla orsaker vid dag 28 efter randomisering.

Lopinavir/ritonavir-armen avbröts den 29 juni 2020, efter att den oberoende övervakningskommittén för dataövervakning kommit fram till att data inte visade någon klinisk nytta för lopinavir/ritonavir.

Patientkarakteristika

• Av de 7 825 deltagare som var berättigade att få lopinavir/ritonavir randomiserades 1 616 till lopinavir/ritonavir och 3 424 randomiserades till enbart standardbehandling. De återstående deltagarna randomiserades till andra behandlingsarmar i studien.
• I både lopinavir/ritonavir-armen och standardvårdsarmen var medelåldern 66 år. 44 % av patienterna var ≥70 år.
• Testresultat för SARS-CoV-2-infektion var positiva för 88 % av patienterna. De återstående 12 % hade ett negativt testresultat.
• Komorbiditeter var vanliga. 57 % av patienterna hade minst en större komorbiditet. Av dessa patienter hade 28 % diabetes mellitus, 26 % hade hjärtsjukdom och 24 % hade kronisk lungsjukdom.
• Vid randomiseringen fick 4 % av patienterna invasiv mekanisk ventilation, 70 % fick endast syrgas (med eller utan icke-invasiv ventilation) och 26 % fick ingetdera.
• Procentandelen patienter som fick azitromycin eller en annan makrolid under uppföljningsperioden var liknande i båda armarna (23 % i lopinavir/ritonavir-armen jämfört med 25 % i standardvårdsarmen). Dessutom fick 10 % av patienterna i båda armarna dexametason.

Resultat

• Det fanns ingen signifikant skillnad i det primära utfallet av 28-dagarsdödlighet mellan de två armarna. 374 patienter (23 %) i lopinavir/ritonavir-armen och 767 patienter (22 %) i standardvårdsarmen hade avlidit vid dag 28 (rate ratio 1,03; 95 % KI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• En liknande 28-dagarsdödlighet rapporterades för patienter som fick lopinavir/ritonavir i en analys som begränsades till de 4 423 deltagare som hade positiva SARS-CoV-2-testresultat (rate ratio 1,05; 95 % KI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• Patienterna i lopinavir/ritonavir-armen och patienterna i standardvårdsarmen hade liknande mediantider till utskrivning (11 dagar i båda armarna) och liknande sannolikheter för att skrivas ut levande inom 28 dagar (69 % vs 70 %).
• Av deltagare som inte stod på invasiv mekanisk ventilation vid baslinjen hade patienter som fick lopinavir/ritonavir och de som endast fick standardvård liknande risker för progression till intubering eller död.
• Resultaten var konsekventa i alla undergrupper som definierades av ålder, kön, etnicitet eller respiratoriskt stöd vid baslinjen.

Begränsningar

• Studien var inte blindad.
• Ingen laboratoriedata eller virologiska data samlades in.

Tolkning

Lopinavir/ritonavir minskade inte 28-dagars mortalitet av samtliga orsaker jämfört med den vanliga vårdstandarden hos sjukhusvårdade personer med kliniskt misstänkt eller laboratoriebekräftad SARS-CoV-2-infektion. Deltagare som fick lopinavir/ritonavir och de som endast fick standardvård hade liknande medianlängder på sjukhusvistelsen. Bland de patienter som inte stod på invasiv mekanisk ventilation vid randomiseringstillfället var det lika sannolikt att de som fick lopinavir/ritonavir behövde intubation eller dog under sjukhusvistelsen som de som fick standardvård.

Lopinavir/Ritonavir hos sjukhusvårdade patienter med COVID-19: The Solidarity Trial

Solidaritetsstudien var en öppen, randomiserad och kontrollerad studie som omfattade sjukhusvårdade patienter med COVID-19 på 405 sjukhus i 30 länder. Studien omfattade flera armar; i den ena armen fick deltagarna lopinavir/ritonavir. Kontrollgruppen för denna arm omfattade personer som randomiserades på samma plats och vid samma tidpunkt och som kunde ha fått lopinavir/ritonavir men som i stället fick standardvård. Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg administrerades oralt två gånger dagligen i 14 dagar eller fram till sjukhusutskrivning. Endast den orala tablettformuleringen av lopinavir/ritonavir fanns tillgänglig, vilket uteslöt administrering till personer med mekanisk ventilation. Det primära utfallet var dödlighet på sjukhus.5

Efter att resultaten från RECOVERY-studien föranledde en översyn av Solidarity-data, upphörde rekryteringen till lopinavir/ritonavir-armen den 4 juli 2020. Vid den tidpunkten hade 1 411 patienter randomiserats till lopinavir/ritonavir och 1 380 patienter fick standardvård.

Patientkarakteristik

• Både i lopinavir/ritonavir-armen och standardvårdsarmen var 20 % av deltagarna ≥70 år och 37 % var <50 år gamla.
• Komorbiditeter var vanliga. Diabetes mellitus förekom hos 24 % av patienterna, hjärtsjukdom hos 21 % och kronisk lungsjukdom hos 7 %.
• Vid randomiseringen fick 8 % av patienterna invasiv mekanisk ventilation eller extrakorporeal membranoxygenering, 53 % fick enbart syre (med eller utan icke-invasiv ventilation) och 39 % fick ingetdera.
• Samma procentsatser av patienter fick kortikosteroider i lopinavir/ritonavir-armen och standardvårdsarmen (23 % vs. 24 %). Andra behandlingar som inte ingår i studien gavs mindre ofta, och användningen av dessa behandlingar var balanserad mellan armarna.

Resultat

• Det fanns ingen signifikant skillnad i dödlighet på sjukhus mellan de två armarna. 148 patienter (9,7 %) i lopinavir/ritonavir-armen och 146 patienter (10,3 %) i standardvårdsarmen hade avlidit vid dag 28 (rate ratio 1,00; 95 % KI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• Progression till mekanisk ventilation bland dem som inte var ventilerade vid randomiseringen inträffade hos 126 patienter i lopinavir/ritonavir-armen och 121 patienter i standardvårdsarmen.
• Resultaten för mortalitet på sjukhus verkade vara konsekventa i alla undergrupper.

Begränsningar

• Studien var inte blindad.
• De som stod på mekanisk ventilation kunde inte få lopinavir/ritonavir.
• Studien innehåller inga uppgifter om tid till återhämtning.

Tolkning

Av hospitaliserade patienter minskade lopinavir/ritonavir inte dödligheten på sjukhuset eller antalet patienter som övergick till mekanisk ventilation jämfört med standardbehandling.

Lopinavir/Ritonavirs farmakokinetik hos patienter med COVID-19

I en fallserie behandlades åtta patienter med COVID-19 med lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg oralt två gånger dagligen och fick plasma-dygnnivåer av lopinavir utdragna och analyserade med hjälp av vätskekromatografi-tandem-masspektrometri3 .

Resultat

• Mediankoncentrationen av lopinavir i plasma var 13,6 μg/mL.
• Efter korrigering för proteinbindning skulle dalnivåerna behöva vara ungefär 60- till 120-faldigt högre för att uppnå den halvmaximala effektiva koncentrationen (EC50) in vitro för SARS-CoV-2.

Begränsningar

• Endast trågnivåerna av lopinavir kvantifierades.
• Den koncentration av lopinavir som krävs för att effektivt hämma replikationen av SARS-CoV-2 in vivo är för närvarande okänd.

Tolkning

De plasmakoncentrationer av läkemedel som uppnåddes med hjälp av typiska doser av lopinavir/ritonavir ligger långt under de nivåer som kan behövas för att hämma replikationen av SARS-CoV-2.

Andra granskade studier

Panelen har granskat andra kliniska studier som utvärderat användningen av proteashämmare för behandling av COVID-19.6,8,9 Dessa studier har begränsningar som gör dem mindre definitiva och informativa än större randomiserade kliniska prövningar. Panelens sammanfattningar och tolkningar av några av dessa studier finns tillgängliga i de arkiverade versionerna av riktlinjerna.