Alai

Populationsgrupp	Förekomst av HCC
Asiatiska män >ålder 40	0.4-0,6 %/år
Asiatiska kvinnor >ålder 50	0,3-0.6%/år
HBV-bärare med HCC i familjen	Förekomst okänd men högre än utan familjehistoria
Cirrhotiska HBV-bärare	3-8%/år
Afrikanska/Nordamerikanska svarta	Förekomst okänd men HCC förekommer i yngre ålder
Hepatit C-cirrhos	3-8%/år
Steg 4 primär biliär cirros	3-8%/år
Genetisk hemokromatos och cirros	Okänd, men troligen >1.5%/år
Alpha 1-antitrypsinbrist och cirros	Okänd, men troligen >1.5 %/år
Övrig cirros
		Okänd, men troligen 3-8 %/år

Vad är den effektivaste initiala behandlingen?

Välja lämplig behandling för patienter med HCC

Det finns två överväganden: (1) Tumörens anatomiska utbredning och (2) funktionen hos den underliggande leversjukdomen.

Som ett allmänt uttalande är patienter med Childs B-cirrhos inte goda kandidater för någon form av terapi. Alla former av terapi kan ges till dessa patienter, men den procedurrelaterade mortaliteten och morbiditeten är högre än för Child’s A-cirrhos. Hittills finns det inga resultatdata för någon form av behandling av HCC vid Child’s B-cirrhos (utom levertransplantation) som visar på en förbättring av överlevnaden jämfört med ingen behandling.

Lista över vanliga initiala behandlingsalternativ, inklusive riktlinjer för användning, tillsammans med förväntat resultat av behandlingen.

Resektion för HCC

Patienter med Child A-cirrhos och obetydlig portal hypertension tolererar resektion väl. Portal hypertension som utesluter resektion innefattar en uppmätt portaltrycksgradient på mer än 10 mmHg, esofagusvaricer, ett trombocytantal på mindre än 100 000/mL och en stor mjälte på bilddiagnostik. Resektion hos dessa patienter är förknippat med en dålig prognos, frekvent ascites efter resektion, gulsot och långsam försämring till döden.

Den idealiska tumören för resektion är en enskild lesion i periferin av den vänstra eller högra loben. Tyvärr är det få tumörer som är idealiska. Tumören måste avlägsnas med en tumörfri marginal på minst 1 cm. Denna metod innebär vanligen en höger eller vänster partiell hepatektomi. Ibland, vid dåligt belägna tumörer, kan en trisegmentektomi utföras. Denna metod kräver utmärkt leverfunktion. I stället är det ibland möjligt att utföra en mesohepatektomi: avlägsnande av de mediala segmenten av både höger och vänster lob. Mindre, välplacerade tumörer kan avlägsnas genom en segmentektomi: avlägsnande av ett eller två segment. Laparoskopisk hepatektomi blir allt vanligare, med åtföljande minskning av postoperativa komplikationer.

I bästa fall är den postoperativa mortaliteten för hepatektomi även vid cirros mindre än 1 %, så länge leverfunktionen är bevarad och det inte finns någon portal hypertension. Den långsiktiga överlevnaden är cirka 50 % efter 5 år. Återfallsfrekvensen är 50-70 % efter 5 år.

Levertransplantation vid HCC

Levertransplantation har blivit en accepterad behandlingsform vid HCC. Överlevnaden efter transplantationen hos korrekt utvalda patienter som faktiskt får en transplantation är cirka 75-80 % efter 5 år. Om alla patienter som är listade för transplantation räknas är dock 5-årsöverlevnaden närmare 65 % på grund av bortfall på väntelistan.

Inte alla HCC är lämpliga för transplantation. Två viktiga frågor återstår att lösa. Dessa är 1) kriterier för listning för transplantation och 2) downstaging (dvs. behandling av en tumör som överskrider listningskriterierna för att få den inom kriterierna).

Listningskriterier för levertransplantation för HCC

De klassiska kriterierna är de s.k. ”Milan-kriterierna”. Milanokriterierna anger att patienter vars tumörer är mindre än 5 cm, om de är enstaka, eller mindre än 3 cm och inte fler än 3 till antalet kan transplanteras med en överlevnadsfrekvens som är likvärdig med andra indikationer (dvs. ca 80 % vid 5 år).

Milan-kriterierna baserades på radiologisk bedömning av tumörens utbredning före transplantation. Det står dock klart att vissa patienter vars tumörer överskrider Milan-kriterierna kan transplanteras med god överlevnad. Detta har lett till att flera ytterligare kriterier har utvecklats. Inget av dem har ännu fått ett brett godkännande. Dessa inkluderar San Francisco-kriterierna, ”Metroticket-konceptet” och kriterier som baseras på tumörvolym snarare än tvärsnittsdiameter. De flesta program använder fortfarande Milanokriterierna.

Downstaging

Downstaging är processen att behandla en HCC som överskrider listningskriterierna så att den hamnar inom kriterierna. Litteraturen om detta ämne är mycket förvirrande. Det finns ingen enhetlighet när det gäller den maximala omfattningen av tumören som kan behandlas och inte heller när det gäller den målstorlek som är acceptabel efter downstaging så att transplantation har en rimlig överlevnad.

Bedömningen av downstaging bygger till stor del på tumörens anatomiska utbredning, snarare än på dess biologi. Eftersom större tumörer i allmänhet har sämre prognos är det inte klart om det räcker med att göra tumören mindre för att minska risken för återfall till samma nivå som för tumörer inom Milan-kriterierna, till att börja med.

Vissa kliniker har använt svaret på kemoembolisering som ett kriterium för att bedöma lämpligheten för transplantation. Tumörer som svarar genom krympning och inte visar någon ytterligare tillväxt under tre månader efter kemoembolisering har en mycket bättre prognos än de tumörer som inte svarar på behandlingen.

Kontraindikationer för levertransplantation för HCC

Vaskulär invasion på radiologi före transplantation medför en mycket hög risk för återfall efter transplantation och är vanligtvis en kontraindikation för transplantation. Dåligt differentierad tumörmorfologi är också ett negativt prognostiskt tecken. Betydelsen av detta kriterium hos patienter vars tumörer uppfyller Milan-kriterierna är dock inte klarlagd. Ett högt AFP (>400 ng/mL) medför också en hög risk för återfall efter transplantation. Det är dock inte klart om detta bör vara en absolut kontraindikation för transplantation.

Förutom tumörspecifika kontraindikationer finns det även allmänna medicinska kontraindikationer för större kirurgi, t.ex. betydande hjärt- eller lungsjukdomar. Det finns också sociala kontraindikationer. Patienterna måste kunna följa uppföljningen efter transplantationen och den medicinska regimen. Hos patienter som utvecklat leversvikt på grund av alkoholcirrhos kräver de flesta program en sex månaders abstinensperiod innan transplantation kan övervägas.

Lokal ablation

Det finns två vanligt förekommande former av lokal ablation: 1) perkutan etanolinjektion (PEI) och 2) radiofrekvensablation (RFA). Radiofrekvensablation är det föredragna alternativet eftersom tumörförstöringen är mer fullständig och det krävs färre sessioner för att uppnå detta. I randomiserade kontrollerade studier är RFA förknippat med bättre överlevnad än PEI. Båda kan utföras som perkutana polikliniska ingrepp.

De vanligt förekommande radiofrekvenssonderna kan framgångsrikt ablatera en lesion på upp till 4 cm i diameter. I lesioner som är mindre än 2 cm kan man uppnå fullständig eradikering med en återfallsfrekvens på mindre än 1 % efter 5 år. När tumörstorleken ökar minskar förmågan att uppnå fullständig utrotning, så att vid cirka 3 cm och större är ”botningsgraden” cirka 58 %.

Större lesioner kan ablaseras med hjälp av flera sonder, men framgångsfrekvensen för dessa sonder är okänd, och det finns inte heller några uppgifter om överlevnad. Det är inte säkert att uppnå en stor ablationszon för en stor tumör förbättrar överlevnaden eftersom ju större tumören är, desto mer sannolikt är det att det finns åtminstone mikrovaskulär invasion, med risk för metastaser.

RFA förstör en kant av normal lever som omger tumören, liksom själva tumören. Ju större tumören är, desto större mängd lever förstörs. Mängden skadad lever ökar exponentiellt, så att för en tumör på 2 cm förstörs cirka 10 cc normal lever, för en tumör på 5 cm förstörs cirka 65 cc normal lever.

För patienter med marginell leverfunktion innebär därför ablation av större tumörer en risk för försämring av leverfunktionen. Även om RFA kan användas hos patienter med Child’s B-cirrhos är det alltså vanligen förbehållet patienter med små tumörer (<3 cm) och de som har en Child-Pugh-poäng på 7 till 8, snarare än 9 till 10.

Hemoembolisering

Hemoembolisering innebär att man för in en kateter i en gren av leverartären som försörjer HCC via lårartären och injicerar ett kemoterapimedel blandat med lipiodol, ett oljigt röntgenkontrastmedel. Detta förfarande följs vanligen av en embolisering av den artär som försörjer tumören. Den kemoterapi som används är oftast doxorubicin, cisplatin eller mitomycin C.

Hemoembolisering har använts för alla utom de mest avancerade stadierna av sjukdomen. Uppgifter om överlevnad från randomiserade kontrollerade studier kommer dock endast från patienter med god leverfunktion (Childs klass A-cirrhos) och inga röntgenologiska tecken på invasion av någon av hepatiska vener, portala vener eller gallgångar. Kemoembolisering förbättrar överlevnaden men vid cirka 12 till 24 månader.

Komplikationer av kemoembolisering

Den vanligaste komplikationen är postemboliseringssyndromet med feber, smärta och illamående. Detta varar ungefär 24 till 28 timmar. Kemoterapimedlet orsakar benmärgsdepression med risk för infektion under den neutropeniska fasen.

Patienter med biliär-enterisk anastomos löper särskilt stor risk för infektion och bör inte behandlas med kemoembolisering. Patienterna utvecklar vanligen alopeci. Perifera gallstensstrikturer är möjliga, vilket framgår av förekomsten av dilaterade gallgångar vid bilddiagnostisk uppföljning.

Patienter med kronisk hepatit B kan utveckla en rekydescens av viral replikation och därefter akut eller kronisk hepatit. Sådana patienter måste täckas med en antiviral behandling under hela behandlingstiden och i upp till tre månader därefter.

Chemoembolisering hos patienter med Child B-cirrhos

I en randomiserad kontrollerad studie som inkluderade patienter med mer avancerad leversjukdom visade inte kemoembolisering någon överlevnadsfördel. Mortaliteten efter ingreppet i denna studie var hög, vilket tyder på att patienter med mer avancerad leversjukdom inte tolererar ingreppet väl. Kemoembolisering rekommenderas därför inte för patienter med Child B-cirrhos. Dessa patienter kan klara sig bättre med andra former av behandling, till exempel levertransplantation.

Chemoembolisering hos patienter med vaskulär invasion

De randomiserade kontrollerade studier som visar en överlevnadsfördel av chemoembolisering uteslöt patienter med vaskulär invasion. Kohortstudier har visat att patienter med vaskulär invasion har en mycket kortare överlevnad jämfört med patienter utan vaskulär invasion. Därför vet man inte om kemoembolisering hos dessa patienter ger en överlevnadsfördel. Trots detta har kemoembolisering givits under sådana omständigheter.

De flesta kliniker skulle undvika kemoembolisering hos patienter med obstruktion av huvudportvenen, av rädsla för att infarkta levern genom att embolisera leverartären. Många fortsätter dock att ge kemoembolisering till patienter med andra ordningens grenportvenininvasion. Detta rekommenderas inte i riktlinjerna.

Systemisk behandling av HCC

Endast ett systemiskt medel har någonsin visat sig öka överlevnaden hos patienter med HCC, och det är sorafenib. Förbättringen av överlevnaden är cirka 3 månader jämfört med obehandlade patienter. De randomiserade kontrollerade studier som visade detta resultat inkluderade endast patienter som hade god leverfunktion (Childs’ A) och god prestationsstatus (WHO stadium 1-2). Sorafenib är en multikinashämmare som tros verka genom att hämma angiogenes och blockera signaltransduktionen i ett antal viktiga intracellulära vägar.

Konventionella kemoterapeutika har inte visat sig förbättra överlevnaden nämnvärt och är förknippade med betydande toxicitet. Vissa prövningar har till och med visat på en minskad överlevnad i den behandlade gruppen. Denna behandling rekommenderas inte.

Infusionskemoterapi, där läkemedlet infunderas i leverartären via en subkutan injektionsport, är populär i Japan. Resultaten är dock inte goda. Det finns inga randomiserade kontrollerade studier med tillräcklig effekt för att påvisa en fördel. I vissa studier skiljer sig överlevnaden för den behandlade gruppen inte från den förväntade överlevnaden för det sjukdomsstadiet. Denna behandling rekommenderas inte.

En förteckning över en undergrupp av andra linjens terapier, inklusive riktlinjer för val och användning av dessa salvage terapier

Andra former av terapi för HCC

Det finns flera ytterligare behandlingsformer som har utarbetats för HCC. Ingen av dem har dock testats tillräckligt.

Radioembolisering innebär att radiomärkta partiklar (glaspärlor eller hartspartiklar) injiceras i den gren av leverartären som försörjer tumören. Denna behandling har förknippats med betydande tumörsvar, men det återstår att visa att radioembolisering är överlägsen kemoembolisering eller andra behandlingsformer.

Ligering av leverartären används numera sällan. Blandembolisering fortsätter att användas, men det finns inga tillfredsställande bevis för effektivitet när det gäller att förbättra överlevnaden. Kemoembolisering kan ges med hjälp av läkemedelsbeläggande pärlor. Dessa har i en enda studie visat sig vara ungefär likvärdiga med standardkemoembolisering men med färre biverkningar.

Lista över dessa, inklusive eventuella riktlinjer för övervakning av biverkningar.

N/A

Hur ska jag övervaka patienten med hepatocellulärt karcinom?

Närbehandlingskontroll av patienter med HCC

Närbehandlingskontrollen av patienter med HCC är inriktad på att utvärdera svaret på behandlingen, förekomst eller frånvaro av återfall och progression av leversjukdomen. Övervakning av respons och återfall sker vanligen genom avbildning, vanligen med samma avbildningsmetod som användes vid den första diagnosen. Samma diagnostiska kriterier används: nämligen arteriell hypervaskularitet och utspolning i den venösa fasen. Recidiv visas av ett fokus som uppvisar dessa egenskaper. Hos patienter som hade AFP-sekretande tumörer kan AFP-värdet också användas för att övervaka återfall. Eftersom utvärderingen av återfallet kräver bildtagning även om AFP stiger, kan ingenting göras om inte lesionen är synlig på bildtagningen. Det är därför inte klart att övervakning av AFP tillför något.

Leversjukdom bör övervakas genom regelbundna blodprov. Dessutom bör patienter med skrumplever få en gastroskopi för att leta efter esofagusvaricer och om dessa finns bör de behandlas med bandligatur.

Om den underliggande leversjukdomen kan behandlas kan risken för återkommande sjukdom minskas. Detta gäller främst hepatit B och hepatit C.

Vad finns det för bevis?

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. ” Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria”. Hepatology. 2015. vol. 61. Jun. pp. 1968-77. (Genomgång av downstaging av HCC före transplantation, långsiktiga resultat.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. ”Liver masses: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective”. Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. pp. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. ”American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of focal liver lesions”. Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 1328-1347. (ACG:s riktlinjer om hantering av fokala leverlesioner.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. ”The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis”. Gut. vol. 59. 2010. 638-44. (Denna artikel handlar om radiologisk diagnos av HCC.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. ”Tillämpning av markörer (HSP70 GPC3 och GS) i leverbiopsier är användbart för att upptäcka hepatocellulärt karcinom”. J Hepatol. vol. 50. 2009. (Om histologiska markörer för HCC.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. ”Randomiserad kontrollerad studie av screening för hepatocellulärt karcinom”. J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. pp. 417-22. (Bevis för fördelarna med screening av HCC.)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. ”Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects”. Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. ss. 61-74. (Beskrivning av BCLC-stadiesystemet som formaliserar tillvägagångssättet för behandling av patienter med HCC.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. ”Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis”. N Engl J Med. vol. 334. 1996. 693-9. (Om Milan-kriterierna.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. ”A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. 122-30. (Bevis för att RFA är överlägsen PEI. Detta var en randomiserad kontrollerad studie.)

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. ”Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial”. Lancet. vol. 359. 2002. 1734-9. (Bevis för att kemoembolisering förbättrar överlevnaden. Detta var en randomiserad studie.)

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. ”Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. 378-90. (Bevis för att sorafenib förbättrar överlevnaden. Detta var en randomiserad kontrollerad studie.)

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. ”Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma”. HPB (Oxford). vol. 13. 2011. 198-205. (Överlevnad vid kolangiokarcinom, behandlat kirurgiskt.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. ”Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma”. Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (Om levertransplantation vid kolangiokarcinom.)