Manliga reproduktionsorganen som en unik immunologisk miljö
Manliga reproduktionsorganen, och särskilt den manliga könscellen, utgör en unik utmaning för immunsystemet. Den mänskliga testikeln producerar kontinuerligt högdifferentierade spermier som härrör från en pool av spermatogoniala stamceller på en produktivitets- och komplexitetsnivå som endast motsvaras av det hematopoietiska systemet. Till skillnad från de hematopoietiska vävnaderna uppträder dock differentierade spermier först vid tidpunkten för sexuell mognad, långt efter det att immunsystemet har mognat och en systemisk immuntolerans har etablerats (figur 19.1).1 Hos människor är perioden mellan redigeringen av lymfocytrepertoaren och det första uppträdandet av ett signifikant antal av den tidigaste premeiotiska könscellen (spermatocyterna) i allmänhet mer än 10 år. Som en följd av detta uttrycker spermatogena celler många cellspecifika proteiner och andra molekyler som har potential att ses som ”främmande” eller ”icke-själv” av immunsystemet.
FIGUR 19.1. Utvecklingstidslinje för spermatogenes och immunsystemets mognad.
De flesta spermatogena cellerna uppträder inte i testiklarna förrän meiosen inleds i puberteten, medan toleransen mot självantigen i stort sett är etablerad vid födseln. Eftersom utvecklingen av spermatozoer från den spermatogonala stamcellspopulationen inbegriper komplexa processer av nukleär reorganisation (meios) och cellulär differentiering (spermiogenes) som är unika för testiklarna, finns det en enorm potential för spermatogenesens antigener att undgå konventionella toleransmekanismer.
Vi vet att immunförsvaret har en tendens att betrakta spermatogena celler som främmande, på grund av den relativt höga incidensen av autoimmun infertilitet i mänskliga populationer. Även i utvecklade länder med modern hälso- och sjukvård står autoantikroppar mot spermier för 5-10 % av all manlig infertilitet,2,3 medan testikelbiopsier från infertila män ofta uppvisar tecken på asymtomatiska inflammatoriska reaktioner.4,5 I andra former av autoimmuna sjukdomar, t.ex. typ 1-diabetes eller gastrit, beror utvecklingen av autoimmunitet på att immunsystemets normala regleringskontroller har rubbats, vilket leder till reaktioner mot antigener som normalt ignoreras. Endast ett begränsat antal antigener är inblandade och ett specifikt dominerande autoantigen har vanligtvis identifierats.6 När det gäller den manliga könsorganen involverar autoimmunitet däremot i allmänhet antigener som inte skulle ha tagits bort ur den självreaktiva repertoaren från början. Därför involverar autoimmun infertilitet i allmänhet flera antigener samt olika antigener från en individ till en annan.7-9 Dessutom är infertilitet inte det enda urologiska problemet med en immunologisk grund. Kronisk bäckeninflammation hos män, som kan åtföljas av återkommande och till och med försvagande perineal eller scrotal smärta, är ett allvarligt och ofta svårhanterligt tillstånd.10-12 Infektioner kan utgöra den initiala orsaken i majoriteten av dessa fall, men de underliggande mekanismerna innefattar med största sannolikhet en autoimmun komponent.10
Avslöjandet av ursprunget till dessa immunologiskt baserade störningar av reproduktionsfunktionen är ett viktigt kliniskt mål, men den omvända, och lika viktiga, vetenskapliga frågan är: Vad är det med det manliga reproduktionsorganet som gör det möjligt att kontinuerligt producera enorma mängder immunogena celler som uttrycker flera autoantigener utan uppenbara problem hos majoriteten av individerna? I de flesta avseenden verkar immunsystemet i det manliga reproduktionsorganet vara relativt normalt, med effektiv lymfedränering och relativt fritt tillträde för immunceller.13,14 Det finns förvisso några unika strukturella egenskaper hos det manliga reproduktionsorganet som kan bidra till detta. Till exempel hålls de manliga könscellerna vid en betydligt lägre temperatur än resten av kroppen hos arter med skrotala testiklar och epididymider. Det finns också en mycket effektiv barriär mellan blod och testiklar som avskärmar de flesta spermatogena cellerna i testiklarna.15-18 Dessa fysiska faktorer kan dock inte förklara alla manifestationer av immunologiskt skydd i de manliga könsorganen.
Istället har studier under många år bekräftat att de manliga könsorganen, och i synnerhet testiklarna, utgör en unik immunoregulatorisk miljö. Det finns kommunikations- och regleringsnätverk som är gemensamma för både den manliga reproduktionen och immunsystemet, vilket ger många slående överlappningar mellan kontrollen av spermatogenesen och processerna för inflammation och immunaktivering. En del av detta nätverk omfattar lokala immunreglerande och immunosuppressiva mekanismer som finns för att ge skydd för spermatogenesens endogena antigener, ett skydd som även sträcker sig till antigener som uttrycks av främmande transplantat som förs in i testikelmiljön.19 Immunceller som kommer in i den manliga fortplantningsorganens miljö blir funktionellt modifierade för att begränsa sin proinflammatoriska aktivitet och tillhandahålla en immunologiskt begränsad miljö där antigenspecifika immunreaktioner är noggrant kontrollerade. Mot detta ställs naturligtvis frågan om hur den manliga reproduktionskanalen kan skydda sig mot återkommande infektioner och tumörutveckling under dessa omständigheter.
Observationen att reproduktionsstörningar inte bara är förknippade med lokala infektioner och den åtföljande inflammationen, utan också med systemisk sjukdom, ger ytterligare bevis för ett intimt förhållande mellan den manliga reproduktionskanalen och immunförsvaret.20,21 Många systemiska sjukdomar åtföljs av en minskning av både serumandrogennivåerna och spermieproduktionen, vilket tyder på att manlig sexuell funktion och allmänt välbefinnande upprätthåller ett ömsesidigt förhållande. Det har föreslagits att detta utgör en fysiologiskt viktig mekanism som har utvecklats för att begränsa den reproduktiva aktiviteten under sjukdomsperioder. Möjligheten att akut inflammatorisk dysreglering av den manliga reproduktionsfunktionen kan leda till mer permanenta problem, t.ex. autoimmun infertilitet eller kronisk inflammatorisk sjukdom, måste också beaktas. Det kan till och med vara så att redan existerande hypogonadism predisponerar män för inflammatoriska sjukdomar. På en grundläggande nivå är förmågan hos immunsystemet och det manliga reproduktiva systemet att samexistera inte mindre viktig för den manliga reproduktiva framgången än hypotalamus-hypofysenhetens normala funktion eller de kritiska interaktionerna mellan somatiska celler och spermatogena celler. Användningen av termen immunofysiologi i detta sammanhang belyser det faktum att immunologin och den manliga reproduktionens grundläggande fysiologi faktiskt inte kan skiljas åt.
Sedan den ursprungliga publiceringen av detta kapitel, för nästan tio år sedan, har det skett avsevärda framsteg i vår förståelse av den manliga reproduktiva immunofysiologin. Mest betydelsefullt är att inflammation har hamnat i centrum för manlig infertilitet, eftersom fler testikelpatologier nu erkänns ha inflammatoriska drag,22,23 och det finns en växande medvetenhet om att grundläggande immunologiska mekanismer ligger till grund för normal funktion i fortplantningsorganen.24 Det har skett en avsevärd ökning av kunskapen om de mekanismer som är ansvariga för att kontrollera de testikulära immunreaktionerna, liksom framsteg i förståelsen av den unika immunologin hos epididymis och exkurrensgångarna. Huvudsyftet med det här kapitlet är att ge en omfattande översikt över området, inklusive hur det har utvecklats, dess grundläggande principer och mekanismer samt en bred översikt över det aktuella kunskapsläget. Översikten är begränsad till däggdjursarter, eftersom de är särskilt relevanta för människan.