Abstract
Valacyklovir neurotoxicitet är vanligt förekommande hos äldre personer och personer med nedsatt njurfunktion. Differentialdiagnosen kan vara utmanande eftersom en myriad av medicinska tillstånd, inklusive herpes zoster-virusassocierad encefalit, kan uppträda på ett liknande sätt. Vi presenterar ett fall av en 71-årig man som presenterades med förändrat mentalt status i samband med ett nyligen inträffat herpes zoster-utbrott. Hans tillstånd tillskrevs valacyklovir neurotoxicitet, och initiering av lämplig understödjande behandling möttes med fullständig upplösning av symtomen och normalisering av den kognitiva funktionen.
1. Introduktion
Även om valaciklovir i allmänhet tolereras väl bör förskrivare vara medvetna om dess potentiella neurotoxicitet, särskilt i samband med akut eller kroniskt nedsatt njurfunktion. Sedan den första fallrapporten av Linssen-Schuurmans et al. 1998 har olika fallrapporter, fallserier och översikter publicerats, men valacyklovirs neurotoxicitet förblir ett ofta förbisett problem som kan leda till betydande morbiditet och negativa patientresultat.
2. Fallbeskrivning
En 71-årig afroamerikansk man med tidigare sjukdomshistoria som är signifikant för levercirros sekundärt till kronisk hepatit C-infektion status efter ortotopisk levertransplantation, njursjukdom i slutstadiet sekundärt till hypertensiv nefropati, perifer kärlsjukdom status efter höger amputation ovanför knäet och krampanfall presenterade sig på akutmottagningen med förändrat mentalt status. Före förändringen av den mentala statusen var patienten fullt vaken och orienterad. Förändrat mentalt tillstånd beskrevs som psykomotorisk retardation och avsaknad av verbala svar på frågor. Av vårdhemmets journaler framgick att patienten nyligen hade drabbats av bältros och att hans primärvårdsläkare började ge honom valaciklovir tre dagar innan han presenterades. Han missade sitt vanliga hemodialystillfälle den dag då han presenterades på grund av förändrat mentalt tillstånd. Det fanns ingen rapporterad feber, huvudvärk eller kramper. Det fanns ingen anamnes på olagliga droger eller alkoholanvändning. Förutom valaciklovir har han inte fått några nya receptbelagda eller receptfria läkemedel.
Patienten var afebril vid intagningen med normala vitala tecken, förutom ett förhöjt blodtryck på 176/85 mmHg. Vid neurologisk undersökning verkade patienten alert och desorienterad. Det fanns inga meningeala tecken eller fokala neurologiska brister. Hudundersökningen visade krusade vesiklar på en erytematös bas över nedre delen av ryggen i S1 dermatomal fördelning, vilket stämde överens med den rapporterade anamnesen av bältros (figur 1). Kardiovaskulära, respiratoriska och abdominella undersökningar låg inom de normala gränserna.
En fullständig blodstatus visade en hemoglobinkoncentration på 10,0 g/dL, ett antal vita blodkroppar på 2770/µL och ett antal trombocyter på 201 000/µL. Leverfunktionstesterna låg inom de normala gränserna, medan blodureakvävekväve och kreatinin i serum var 37 mg/dL respektive 6,3 mg/dL. Serumammoniak 30,8 µmol/L (normalintervall: 18,0-72,0 µmol/L). Det fanns inga betydande elektrolytrubbningar eller metabolisk acidos (tabell 1). CT av huvudet med och utan kontrast och MRT av hjärnan visade inga akuta intrakraniella avvikelser.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
En vidare granskning av vårdhemmets journaler visade att patienten ordinerades valaciklovir med 1 g tre gånger om dagen, vilket är betydligt högre än den rekommenderade dosen på 500 mg dagligen vid njursjukdom i slutskedet. Vid denna tidpunkt avbröts valaciklovir. Elektroencefalogram (EEG) utfördes och visade en generaliserad avmattning som överensstämde med en toxisk-metabolisk insult (figur 2). Lumbalpunktionen sköts upp eftersom det fanns låg misstanke om infektion i centrala nervsystemet, med tanke på avsaknaden av suggestiva kliniska drag eller bilddiagnostiska fynd. Patienten fick två på varandra följande hemodialystillfällen och hans mentala status återgick till utgångsläget inom tre dagar efter sjukhusvistelsen. Tillsammans tyder dessa fynd på att valacyklovir neurotoxicitet är den underliggande etiologin för den aktuella presentationen.
3. Diskussion
Valacyklovir är en prodrog som metaboliseras till aciklovir i levern, varav 90 procent därefter utsöndras i urinen . Följaktligen kan acyklovirs farmakokinetik påverkas avsevärt av nedsatt njurfunktion, vilket leder till högre läkemedelsnivåer och eventuell toxicitet. Faktum är att över 85 procent av fallen av neurotoxicitet hos valacyklovir eller acyklovir är förknippade med olika grader av nedsatt njurfunktion, inklusive dialysberoende terminal njursjukdom . Ålder har beskrivits som en ytterligare riskfaktor, och över 80 procent av fallen har rapporterats hos patienter som är 60 år eller äldre. Även om neurotoxicitet också har beskrivits hos patienter med bevarad njurfunktion , har aciklovir en benägenhet att förvärra eller utlösa neurotoxicitet genom de novo försämring av njurfunktionen genom tubulär utfällning och akut tubulointerstitiell nefrit .
Symtomen på neurotoxicitet börjar vanligen inom en till tre dagar efter det att läkemedlet påbörjats . Störningar i medvetandenivån och förvirring är de vanligast rapporterade symtomen, följt av störningar i perceptionen, inklusive hallucinationer . Mindre vanligt är att neurotoxicitet kan yttra sig i form av ataxi, dysartri, myoklonus eller rhabdomyolys och i de allvarligaste fallen i form av kramper, koma och död . Beroende på graden av njurfunktionsnedsättning och frekvensen av hemodialys försvinner symtomen vanligen inom en vecka efter det att läkemedlet satts ut .
En föreslagen mekanism för neurotoxicitet hos valaciklovir och aciklovir är genom hämning av DNA-polymeras, vilket i andra hand påverkar mitokondriell DNA-syntes och leder till cellulär dysfunktion och efterföljande neurotoxicitet .
Valacyklovir neurotoxicitet är en klinisk diagnos med ett högt index av misstanke baserat på noggrann anamnes och fysisk undersökning samt noggrann granskning av associerade riskfaktorer. Acyklovirnivåer kan erhållas från blod, serum, cerebrospinalvätska eller urin, baserat på tillgänglighet; nivåerna har dock inte visats korrelera med den kliniska presentationen . Det är viktigt att utesluta andra viktiga orsaker till förändrat mentalt tillstånd, inklusive icke-konvulsiva anfall och infektioner i centrala nervsystemet. Särskilt bör man skilja mellan valacyklovir neurotoxicitet och herpes zoster virusassocierad encefalit, eftersom ett misslyckande att göra detta kan få förödande effekter, särskilt hos immunsupprimerade värdar, som i vårt fall. Herpes zoster-virusassocierad encefalit uppträder på liknande sätt inom en till två veckor från början av det vesikulära hudutbrottet med symtom på somnolens och förvirring, även om huvudvärk och feber är vanligare. Trigeminus- eller ögonnerven eller spridd zosterinfektion kan också tyda på att det kan röra sig om herpes zoster-virusassocierad encefalit . Bilddiagnostik, specifika virustitrar och elektroencefalogram kan vara till hjälp vid diagnosen, men inget av testerna är konsekvent positivt och resultaten måste tolkas mot bakgrund av den kliniska presentationen . Med tanke på dessa fakta utgör vårt fall ett diagnostiskt dilemma, eftersom empirisk behandling av herpes zoster-virusassocierad encefalit potentiellt kan förvärra valaciklovirs neurotoxicitet. Å andra sidan är det troligt att det får ödesdigra konsekvenser om man lämnar herpes zoster-virusassocierad encefalit hos en immunsupprimerad värd obehandlad.
Behandling av valaciklovir neurotoxicitet är stödjande, inklusive utsättande av det skyldiga läkemedlet. Dessutom kan hemodialys förkorta symtomens varaktighet eftersom cirka 40 till 50 procent av läkemedlet rensas bort under en 4 timmars hemodialys-session . Det finns begränsade uppgifter som stöder intensifiering av peritonealdialysregimen för att mildra neurologiska symtom . Noterbart är att utebliven förbättring efter ett par hemodialystillfällen bör föranleda sökning efter andra potentiella etiologier, såsom viral encefalit, som vanligtvis tar längre tid att lösa .
4. Slutsats
Detta fall visar återigen det fortsatta behovet av ökad medvetenhet om valacyklovirs neurotoxicitet, särskilt i den delmängd patienter som löper en ökad risk, inklusive äldre personer och personer med akut eller kronisk försämring av njurfunktionen. Differentialdiagnoser bör övervägas, inklusive kramper, andra läkemedel med depressiva effekter på centrala nervsystemet och viral encefalit. Det finns också ett behov av att införa förbättrade kontrollpunkter för patientsäkerhet i nuvarande förskrivningspraxis i öppenvården.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter i samband med publiceringen av denna artikel.