Alai

Kombinationsbehandling med SGLT2i och en potent omega-3-formel verkar minska fettinnehållet i levern, och enbart dapagliflozin kan vara sjukdomsmodifierande för NAFLD.

Med Jan Eriksson, MD, PhD, och Arun Sanyal, MD

För att möta den snabba ökningen av prevalensen av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) och en därmed sammanhängande ökning av typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom, hos både vuxna och barn, och med en betydande risk för utveckling till avancerad steatohepatit (NASH) och fibros,1 finns det ett brådskande behov av en effektiv behandling.

Kombination av SGLT2-hämmaren dapagliflozin (Farxiga) med omega-3-karboxylsyra (Epanova, ett receptbelagt preparat för hypertriglyceridemi) minskade signifikant leverfettsinnehållet hos överviktiga patienter med typ 2-diabetes (T2D) och NAFLD, enligt resultaten från EFFECT-II-studien2 .

Bedömning av leverinnehållet mätt med protondensitetsfettfraktion (PDFF) har visat sig vara ett effektivt icke-invasivt verktyg för att bekräfta NAFLD men inte för att skilja mellan mer avancerade stadier av sjukdomen.3,4

Slutar på behandling av icke-alkoholisk fettlever sjukdom

Dapagliflozin ensamt minskade alla uppmätta biomarkörer för hepatocytskador samt fibroblast tillväxtfaktor-21, vilket tyder på en sjukdomsmodifierande effekt för NAFLD,2 enligt forskarna.

Båda resultaten är viktiga, säger Jan W. Eriksson, MD, PhD, medförfattare till studien och professor i diabetesforskning vid Uppsala universitet i Sverige, till EndocrineWeb.

För närvarande finns det inga godkända läkemedel för att hantera NASH. Behandlingsrekommendationerna för NAFLD har begränsats till att råda patienterna att göra livsstilsförändringar som är förenliga med hanteringen av typ 2-diabetes och fetma, nämligen kostförbättringar, viktminskning och ökad motion samt läkemedel som är lämpliga för att hantera samtidiga tillstånd.

Till exempel är dapagliflozin indicerat för T2D och har visat sig sänka hemoglobin A1c (HbA1c), kroppsvikt, kroppsfett och blodtryck.5 Det kan också minska risken för kardiovaskulära händelser och dödsfall när det läggs till standardbehandlingen.6

”Incitamentet för att göra den här studien var att titta på effektiviteten av den här kombinationen för fettleversjukdom”, sade han, särskilt eftersom det inte finns några avslutade placebokontrollerade studier av effekterna av SGLT2is på leverfett och biomarkörer för hepatocytskador hos personer med typ 2-diabetes och NAFLD.

Behovet av en effektiv behandling är tydligt med tanke på att förekomsten av NAFLD hos personer med typ 2-diabetes är cirka 75 % och att patienter med typ 2-diabetes löper större risk att utveckla NASH, en mer aggressiv form av sjukdomen.

Trial Outcomes Favor Combination Therapy for NAFLD

Omega-3 karboxylsyror (OMCA) innehåller en icke-esterifierad fri fettsyrablandning, en ny kemisk enhet med bättre biotillgänglighet än de receptfria etylester- eller triacylglycerolformerna, vilket gör detta till ett attraktivt övervägande för att potentiera den terapeutiska behandlingen av NAFLD och NASH.

Författarna pekade på resultat från en metaanalys där behandling av NAFLD med omega tre-fettsyror visade en minskning av leverfettet även utan viktnedgång.7

I denna fas 2a-studie2 fördelade utredarna slumpmässigt 84 personer som diagnostiserats med både typ 2-diabetes och NAFLD till en av fyra behandlingsgrupper:

• 10 milligram dapagliflozin
• 4 gram OM-3CA
• Både dapagliflozin och OM-3CA
• Placebo

Patienterna var i genomsnitt 65 år.5 år med ett BMI på 32,2 och lever-PDFF på 18 %.2

Alla fyra behandlingsprotokoll uppnådde en minskning av lever-PDFF. De relativa förändringarna var: -13 % för dapagliflozin, -15 % för Om-3CA och -21 % för kombinationen. Det var dock endast kombinationsbehandlingen -dapagliflozin plus Om-2CA- som uppnådde en signifikant minskning av lever-PDFF (P = 0,046) och total leverfettsvolym (relativ förändring, -24 %, P = 0,037) i jämförelse med placebo.2

Bearbetning av dapagliflozin ensamt, men inte i kombinationsbehandlingen, visade en minskning av biomarkörer för hepatocytskador. Solobehandling, liksom kombinationen av SGLT2i plus OM-3CA, uppnådde förbättringar av glukoskontrollen, minskad kroppsvikt och minskad bukfetmavolym.

Hur som helst påverkade behandlingarna inte biomarkörer för fettsyraoxidativ stress, och inga nya eller oväntade biverkningar inträffade som skiljde sig från tidigare forskning.

Nödvändigt att ta denna Proof of Concept-studie vidare

På frågan om vad som är nästa steg för denna EFFECT-ll-studie höll dr Eriksson med om att det behövs mer forskning. När allt kommer omkring behövs fler riktade behandlingar, sade han till EndocrineWeb, på grund av det stora antalet patienter som har eller kommer att utveckla NAFLD och NASH. Redan nu är prevalensen av NAFLD hos personer med typ 2-diabetes cirka 75 %, sade dr Eriksson.

Samtidigt som resultaten från EFFECT-ll-studien tyder på fördelar,2 erkände han att det skulle behövas mer gedigen forskning för att bekräfta effekten av dubbelbehandling med dapagliflozin och OMCA.

På frågan om kombinationsbehandlingen reducerade leverfettet tillräckligt mycket för att det skulle betraktas som kliniskt betydelsefullt, sade dr Eriksson: ”Sannolikt är vi inte riktigt framme ännu när det gäller att bevisa att dapagliflozin ensamt eller tillsammans med omega-3 kan minska risken för allvarlig leversjukdom hos dessa patienter.”

Studien tillför viktig information för denna population, sade Arun Sanyal, MD, hepatolog och professor i medicin, psykologi och molekylär patologi vid Virginia Commonwealth University i Richmond, som inte var involverad i studien men gick med på att granska fynden.”

”Vi vet direkt att SGLT2-hämmare har visat sig förbättra MACE och dödlighet av alla orsaker”, sade han till EndocrineWeb. ”Här, i denna proof of concept-studie, tittade man på kombinationen och visade att kombinationen hade en större effekt på hepatiska triglycerider, men det var en blygsam additiv effekt.”

En ny upptäckt var en påvisad effekt för att uppnå en minskning av leverfett även utan biopsi. ”Detta lägger grunden för ytterligare forskning”, sade dr Sanyal.

Kombinering av behandlingar ger också löfte om att minska pillerbördan för personer med typ 2-diabetes och leverproblem, sade dr Sanyal. Som det är nu ”tar den genomsnittliga personen med NASH vanligtvis 10 läkemedel per dag”, sade han, inklusive mediciner för deras diabetes, hyperlipidemi, högt blodtryck, ångest och depression.

Studien fick finansiering från AstraZeneca, som tillverkar Farxiga. Dr Eriksson har fått konsultarvoden från Astra Zeneca. Dr Sanyal har inga konflikter i samband med denna forskning.

Källor

.