NAFLD är ett enkelt fett som påverkar 20-30 procent av de individer som utvecklas till icke-alkoholisk steatohepatit (NASH). Ytterligare 20-30 procent av individerna utvecklas till mer avancerad NASH-fibros och det sista stadiet är NASH-cirrhos. Tidigare trodde man att utvecklingen från tidigt stadium av NAFLD till skrumplever tog årtionden, men nya studier har visat att vissa personer utvecklas snabbt inom två år. Forskning har dock också visat att det finns en reversibilitet.
”Frågan är då vilka som är de individer som går tillbaka”. Syn frågade. ”Ja, det förblir en utmaning att identifiera.” Det är också oklart hur man ska identifiera de personer som har långsam progression kontra snabb progression.
Alla fettlever sjukdomar är inte likadana, tillade Syn. Patienter med mycket ärrskador löper störst risk att dö i levern. Patienterna kan stratifieras efter fibrosstadier (0-4) och de som befinner sig i stadierna 2-4 har ytterligare komplikationer och löper störst risk att drabbas av leverdöd. Patienter som har NASH-fibros har också sämre patientrapporterade resultat med sämre fysisk hälsa, mer trötthet och mindre vitalitet.
Det är viktigt att uppmärksamma NAFLD på grund av kostnaderna för sjukdomen och den verkliga inverkan på folkhälsan som den har. Ungefär 2 till 3 % av den amerikanska befolkningen har NASH-cirrhos, vilket kan jämföras med 8 % för typ 2-diabetes, 2 % för infektion med hepatit C-virus (HCV), 0,5 % för HCV-cirrhos och 0,3 % för kolorektalcancer.
”Elefanten i rummet är verkligen det här tillståndet”, säger Syn. Han tillade att de årliga direkta medicinska kostnaderna beräknas uppgå till mer än 100 miljarder dollar.
Ett viktigt område kommer att vara att ta reda på vilka patienter man ska rikta in sig på. Just nu är leverbiopsi den gyllene standarden, men det är dyrt och smärtsamt med blödningar. Andra tester som används är leverfunktionstester, som varken förutsäger eller indikerar NASH eller fibros, ultraljud, som är billigast och snabbast att göra, och tvärsnittsbilder, som inte görs rutinmässigt och som bara kan särskilja mycket extrem cirros.
Det finns en del icke-invasiva tester tillgängliga som inte används i någon större utsträckning, t.ex. vibrationsstyrd transient elastografi, som mäter leverfett, och magnetisk resonanselastografi. Många av modaliteterna är dock fortfarande under forskning.
”Det är kliniskt viktigt att identifiera dem med betydande eller avancerad fibros”, men för närvarande är det svårt att identifiera de patienter som är i riskzonen, sade Syn.
Sedan tidigare har NASH hållit sig under radarn eftersom det ännu inte finns något godkänt för att behandla det, sade Karen Watkins, PharmD, BCOP, strategipharmaceut för framväxande terapeutika, MedImpact. Det har gjorts jämförelser mellan NASH och hepatit C, men det är inte den mest korrekta jämförelsen, sade hon, eftersom det inte bara finns en hög prevalens av NASH, utan den är också kronisk till sin natur.
NASH, sade hon, kommer inte att försvinna. Detta kommer inte att vara ett hett ämne i bara några år. ”Det är mer sannolikt att det blir nästa diabetes, inte nästa hep C, vilket jag skulle säga är förmodligen till och med lite mer alarmerande”, sade Watkins.
Även om det inte finns några FDA-godkända läkemedel rekommenderas både E-vitamin och pioglitazon att användas off-label för att behandla NASH i dagsläget. Vitamin E kan endast användas hos icke-cirrhotiska patienter, och det finns farhågor om ökad dödlighet hos patienter som tar höga doser, samt högre frekvens av prostatacancer och hemorragisk stroke. Pioglitazon är ett antidiabetikum och kan förknippas med viktökning, vilket är ett problem hos patienter med NASH eftersom majoriteten av dem redan är överviktiga – viktökning skulle inte vara en acceptabel biverkning för denna population.
”Det är uppenbart att det finns ett betydande otillfredsställt behov när det gäller läkemedelsbehandling vid NASH, och det är därför det är ett viktigt område för läkemedelsutveckling och det finns ett stort intresse för detta område för närvarande”, sade Watkins.
På dag 1 av AMCP Nexus 2019 redogjorde Aimee Tharaldson, PharmD, senior klinisk konsult för framväxande terapeutiska läkemedel på Express Scripts, i detalj för NASH-pipelinen i sin session. Under sin session noterade Tharaldson att de flesta av de läkemedel som är under utveckling har olika mekanismer, vilket Watkins också lyfte fram. Det faktum att det finns många olika mekanismer som utforskas innebär att eventuella behandlingar sannolikt inte kommer att vara magiska kulor – vi kommer troligen att se kombinationsbehandlingar i stället.
Det finns för närvarande 18 läkemedel som befinner sig i fas 1-utveckling, 38 i fas 2, 4 i fas 3 och endast 1 är under FDA-granskning: obeticholsyra (OCA). För NASH-studieutformning finns det 2 surrogatändamål som stöder ett påskyndat godkännande:
- Upplösning av steatohepatit utan försämring av leverfibrossiffrorna
- Förbättring av leverfibrossiffrorna ≥1 och ingen försämring av steatohepatit
Bara 2 läkemedel (OCA och cenicriviroc) har uppnått en signifikant förbättring av fibrosen. Det finns andra som har andelar fibrosförbättring men som inte uppnådde statistisk signifikans. Och endast 3 läkemedel (elafibranor, resmetirom och aramchol) uppnår statistiskt signifikanta nivåer av NASH-upplösning.
”Jag tycker att det är intressant att lyfta fram att det inte fanns något läkemedel som uppnådde en statistisk fördel för båda dessa slutpunkter”, säger Watkins. ”Jag tror att det återknyter till … det faktum att vi troligen kommer att behöva flera läkemedel för att verkligen få fördelar på alla dessa slutpunkter samtidigt.”
Förrän ett eller flera av dessa läkemedel kommer ut på marknaden kommer det att finnas en mängd obesvarade frågor, till exempel storleken på populationen, detaljerna i märkningen, vilken vägledning som kommer att finnas om vem som kan få behandling och prispunkterna.
OCA förväntas användas i en mer begränsad population, åtminstone till en början, och därför kommer det sannolikt att finnas en högre prisnivå för specialläkemedel, sade Watkins. Det finns förutsägelser om att kostnaden kan vara 10 000-20 000 dollar när OCA först lanseras. När fler läkemedel kommer ut på marknaden och kombinationsterapier börjar komma ut kommer priserna troligen att sjunka i takt med att landskapet förändras.
”…Detta kommer att vara ett landskap i snabb utveckling, så vad vi ser under nästa år eller så kommer att se väldigt annorlunda ut under de kommande 5-10 åren”, sade Watkins.