Alai

Abstract

Läkemedelstillförsel till lungorna är ett effektivt sätt att rikta in inhalerade terapeutiska aerosoler och behandla sjukdomar i de obstruktiva luftvägarna, t.ex. astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD). Under de senaste tio åren har flera nya läkemedel för behandling av astma och KOL marknadsförts och fler är under utveckling. Dessa nya terapeutiska läkemedel för andningsorganen har främjats av innovationer inom alla kategorier av system för läkemedelstillförsel i lungorna för att säkerställa optimal aerosolering, konsekvent effektivitet och tillfredsställande följsamhet från patientens sida. I denna översikt diskuterar vi de tekniska framstegen och innovationerna i de senaste inhalatorerna och de nya rollerna för trycksatta dosinhalatorer, torrpulverinhalatorer och nebulisatorer, samt deras inverkan på patienternas följsamhet till behandlingen.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Fördelarna med inhalationsbehandling för behandling av obstruktiva luftvägssjukdomar, såsom astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), har erkänts i många år. I jämförelse med orala eller parenterala formuleringar levereras små men terapeutiska läkemedelsdoser lokalt i luftvägarna, vilket leder till lokal effekt i lungorna . Oönskade systemiska effekter minimeras, eftersom det tillförda läkemedlet verkar med maximal lungspecificitet i kombination med en snabb insättning och verkningstid . Följaktligen är aerosolformuleringar av bronkdilatatorer och kortikosteroider den viktigaste delen av den moderna behandlingen av astma och KOL . Aerosoler är antingen lösningar som innehåller läkemedel, suspensioner av fasta läkemedelspartiklar i en gas eller fasta partiklar i torrt pulver, som kan genereras från apparater som trycksatta dosinhalatorer (pMDI), pulverinhalatorer (DPI) och nebulisatorer . Inhalatorer är olika effektiva när det gäller läkemedelstillförsel till de nedre luftvägarna beroende på anordningens form, dess inre motstånd, läkemedelsformulering, partikelstorlek, hastigheten på den producerade aerosolplymen och hur lätt det är för patienterna att använda anordningen . Effektiviteten i läkemedelstillförseln kan också påverkas av patienternas preferenser, vilket i sin tur påverkar patienternas följsamhet till behandlingen och därmed den långsiktiga kontrollen av sjukdomen .

Under de senaste åren har flera tekniska innovationer förbättrat prestandan hos alla existerande kategorier av inhalationsapparater, och vissa nya tillförselsystem har utvecklats med hög effektivitet i tillförseln. Jämfört med tidigare apparater har de nya aerosolerna för läkemedelstillförsel i lungorna deponeringsfraktioner på 40-50 % av den nominella dosen, vilket är betydligt högre jämfört med de låga nivåer på 10-15 % av den nominella dosen som tidigare uppnåddes . Den ökade effektiviteten hos dessa nyare aerosolbehållare innebär att liknande effektivitet kan uppnås med en lägre nominell läkemedelsdos.

I den här artikeln går vi igenom de viktigaste innovativa utvecklingarna inom pMDI, DPI och nebulisatorkonstruktioner som nyligen har introducerats eller är på väg att introduceras. Man kan undra vad det finns för samband mellan titeln på denna artikel och Sergio Leones berömda westernfilm ”The Good, the Bad and the Ugly” (Det goda, det onda och det fula). Innovationer i befintliga inhalatorer och utvecklingen av nya administreringssystem under de senaste decennierna har lett till betydande förbättringar av inhalatorernas effektivitet (det goda). Administreringssystemen är dock inte så ofarliga som både läkare och patienter kanske tror (det dåliga), och, ännu viktigare, de är kanske inte lika lätta att använda, vilket minskar patienternas följsamhet och därmed behandlingseffektiviteten (det fula). En grundlig förståelse av inhalationsapparater kommer därför att göra det möjligt för oss att begränsa det ”dåliga” och det potentiellt ”fula” och ge patienterna möjlighet att dra nytta av inhalationsapparater.

”Det goda”: Innovationer inom system för läkemedelstillförsel i lungorna

Pressuriserade dosinhalatorer

Utvecklingen av de första kommersiella dosinhalatorerna genomfördes av Riker Laboratories 1955 och marknadsfördes 1956 som det första bärbara multidostillförselssystemet för bronkdilaterande läkemedel. Sedan dess har pMDI blivit den mest förskrivna inhalationsanordningen för läkemedelstillförsel till luftvägarna för behandling av astma och KOL; mellan 2002 och 2008 tillfördes cirka 48 % av de inhalationsläkemedel som såldes i Europa med hjälp av pMDI . De relativt låga kostnaderna (särskilt i förhållande till kostnaden per dos) för pMDI och det breda utbudet av läkemedel som levereras med pMDI har bidragit till populariteten för detta administreringssystem, särskilt i utvecklingsländerna, och kommer att säkerställa en fortsatt användning i de utvecklade länderna, som står inför ett ökat tryck för att minska kostnaderna för hälso- och sjukvården . PMDI är en bärbar multidosanordning som består av en aluminiumbehållare som är placerad i ett plaststöd och som innehåller en trycksatt suspension eller lösning av mikroniserade läkemedelspartiklar som är spridda i drivmedel. Ett ytaktivt ämne (vanligtvis sorbitantrioleat eller lecitin) tillsätts också i formuleringen för att minska partikelagglomerering och för att ge den karakteristiska smaken hos vissa inhalatormärken. Den viktigaste komponenten i pMDI är en doseringsventil som vid varje ventiltryckning avger en exakt känd volym drivmedel som innehåller det mikroniserade läkemedlet. Funktionsprincipen för de nuvarande pMDI:erna liknar det ursprungliga push-and-breathe-konceptet från 1950: genom att trycka in behållarens botten i manöverdonets säte dekomprimeras formuleringen i doseringsventilen, vilket resulterar i en explosiv generering av heterodisperse aerosoldroppar som består av små läkemedelspartiklar i ett drivmedelshölje. Det senare avdunstar med tiden och avståndet, vilket minskar storleken på de partiklar som använder ett drivmedel under tryck för att generera en doserad dos av en aerosol genom ett förstuvningsmunstycke.

En stor del av innovationen och förbättringen av pMDI-tekniken har sina rötter i de betydande företagsinvesteringar som inleddes i början av 1990-talet när branschen övergick till drivmedel av hydrofluoroalkan (HFA) (tabell 1). Fram till dess använde pMDI:er klorfluorkarboner (CFC) som drivmedel för att leverera läkemedel, men i enlighet med Montrealprotokollet från 1987 började CFC-drivmedel ersättas av HFA-drivmedel som inte har ozonnedbrytande egenskaper . HFA-134a och HFA-227ca är drivmedel som inte innehåller något klor och deras uppehållstid i stratosfären är kortare än CFC:s. Därför är HFA:s globala uppvärmningspotential betydligt lägre än CFC:s. HFA-134a albuterol har varit den första HFA-drivna pMDI som har godkänts i både Europa och USA. Detta preparat består av albuterol suspenderat i HFA-134a, oljesyra och etanol. Kliniska prövningar har visat att detta preparat är bioekvivalent med CFC-albuterol både när det gäller bronkdilaterande effekt och biverkningar. För närvarande har CFC-drivna pMDI:er i de flesta europeiska länder helt ersatts av HFA-inhalatorer. Komponenterna i CFC-drivna pMDI:er (dvs. behållare, doseringsventil, manöverdon och drivmedel) finns kvar i HFA-drivna pMDI:er, men deras utformning har förfinats. Två tillvägagångssätt användes vid omformuleringen av HFA-drivna pMDI:er. Det första tillvägagångssättet var att visa likvärdighet med den CFC-drivna pMDI:n, som bidrog till det regulatoriska godkännandet, för att leverera salbutamol och vissa kortikosteroider. Vissa HFA-formuleringar var likvärdiga med sina CFC-motsvarigheter mikrogram för mikrogram. Därför behövdes ingen dosändring när man bytte från en CFC-formulering till en HFA-formulering. Det andra tillvägagångssättet innebar omfattande förändringar, särskilt för kortikosteroidinhalatorer som innehåller beklometasondipropionat, och resulterade i lösningsaerosoler med extra fin partikelstorlek (massmedian aerodynamisk diameter ∼1,3 μm) och hög lungdeposition ; dessa omfattande förändringar har lett till ett dosekvivalensförhållande på 2:1 till förmån för den extra fina HFA-styrda pMDI:n med beklometasondipropionat jämfört med CFC-beklometasondipropionat . Patienter med regelbunden långtidsbehandling med en CFC-pMDI kunde säkert övergå till en HFA-pMDI utan någon försämring av lungfunktionen, förlust av sjukdomskontroll, ökad frekvens av sjukhusinläggningar eller andra negativa effekter . När läkare för första gången förskriver HFA-formuleringar i stället för CFC-versioner bör de dock informera sina patienter om skillnaderna mellan dessa produkter. Jämfört med CFC-drivna pMDI:er har många HFA-drivna pMDI:er en lägre (25,5 vs. 95,4 mN) slagkraft och en högre (8 vs. -29 °C) temperatur . Dessa egenskaper övervinner delvis den ”kalla Freon-effekten” som har fått vissa patienter att sluta inhalera sin CFC, vilket resulterat i inkonsekvent eller obefintlig dostillförsel till lungorna. Jämfört med CFC-pMDI:er har de flesta HFA-pMDI:er dessutom en mindre (från 0,58 till 0,2 mm) utgivningsöppning, vilket kan leda till en långsammare utdelning av aerosolplymen, vilket underlättar inandning och ger mindre irritation i munnen . En annan skillnad är att många HFA-drivna pMDI:er innehåller medlösningsmedel, t.ex. etanol. Detta påverkar smaken, ökar temperaturen ytterligare och gör aerosolhastigheten långsammare. pMDI:er som innehåller en fast kombination av beklometasondipropionat och den långtidsverkande bronkdilatatorn formoterol i en lösningsformulering med HFA-134a och etanol som medlösningsmedel har utvecklats (Modulite®-teknik; Chiesi, Parma, Italien). Intressant nog ger denna formulering en aerosol som kännetecknas av extrafina partiklar med lägre hastighet och högre temperatur än den som erhålls när CFC används som drivmedel. Dessa tre faktorer, dvs. mindre partikelstorlek, lägre lufthastighet och mindre temperaturfall, kan minska impaktering i de övre luftvägarna och öka depositionen av partiklar i luftvägarna, särskilt i de mindre luftvägarna, jämfört med samma läkemedel som administreras från en CFC-driven pMDI .

Ett vanligt klagomål från pMDI-användare är att det är svårt att avgöra när deras pMDI kommer att vara tomma. I en studie som bedömde patienternas tillfredsställelse med nuvarande pMDI:er rapporterade 52 % av patienterna att de är extremt osäkra och 10 % är något osäkra på hur mycket läkemedel som återstår i deras nuvarande räddningsinhalator. Med en integrerad dosräknare rapporterade 97 % av patienterna att de kunde avgöra när de skulle byta ut sina inhalatorer. Detta har åtgärdats genom att dosräknare har integrerats i pMDI-enheten. Vikten av en integrerad dosräknare i de nya pMDI:erna betonades i de riktlinjer som utfärdades av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten FDA . GlaxoSmithKline lanserade den första pMDI med inbyggd dosräknare (Seretide Evohaler®) 2004, och dosräknare ingår nu i flera nya pMDI. Mekaniska dosräknare är utformade så att de är beroende av en aktiv utlösningshändelse, t.ex. ljud, temperatur- eller tryckförändring, och deras tillförlitlighet har bevisats kliniskt . Det primära syftet med dosräknare är att informera patienterna om när deras inhalatorer är tomma, men dosräknare och anordningar för övervakning av följsamhet som fästs på eller införlivas i en inhalator kan förbättra följsamheten till inhalationsbehandling, särskilt om anordningen är kopplad till ett elektroniskt system som påminner patienterna om att ta sin behandling. Exempel på sådana anordningar är DOSER® (Meditrack, South Easton, Mass., USA), Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, Nya Zeeland) och Propeller-sensorn (Propeller Health, Madison, Wis., USA). Dessa elektroniska dosräknare har relativt höga kostnader och det finns fortfarande farhågor om batteritidens tillförlitlighet. Trots detta kommer det att bli viktigt att integrera dosräknare i utvecklingen av pMDI för att förbättra sjukdomshanteringen genom att förhindra att patienterna använder sina inhalatorer utöver det rekommenderade antalet doser och därmed får en suboptimal behandling.

En av de största utmaningarna i samband med en effektiv dosering i lungorna med hjälp av pMDI är svårigheten för vissa patienter (särskilt små barn och äldre personer) att samordna aktiveringen av apparaten med inandningen; detta kan leda till en betydande minskning av läkemedelsdepositionen i lungorna, och följaktligen mindre terapeutiska effekter. Andningsstyrda pMDI:er är en utveckling av de ursprungliga pMDI:erna med tryck och andning för att lösa problemet med dålig samordning mellan pMDI-manövrering och inandning. Andningsmanövrerade pMDI:er innehåller en konventionell tryckbehållare och har ett flödesstyrt system som drivs av en fjäder som släpper ut dosen vid inandning, så att avfyrning och inandning samordnas automatiskt . Newman et al. och Leach et al. observerade att läkemedelsdepositionen i lungorna hos patienter som använde Autohaler® (3M, St. Paul, Mich., USA), en andningsdriven pMDI, i huvudsak var identisk med läkemedelsdepositionen i lungorna hos patienter med god koordination som använde en tryck- och inandningsdriven pMDI av samma formulering, men att den var signifikant högre än den hos patienter med dålig koordination som använde en tryck- och inandningsdriven pMDI. Ett stort antal studier har visat att läkemedelsdepositionen har förbättrats och att patienterna har ökat sitt förtroende för att en dos har levererats på ett framgångsrikt sätt med hjälp av andningsstyrda pMDI , . Med hjälp av andningsstyrda pMDI:er är felen mindre frekventa än med vanliga pMDI:er . Sammantaget kan integrering av andningsstyrda pMDI i patienternas behandling förbättra den totala sjukdomskontrollen och minska vårdkostnaderna i samband med astma eller KOL jämfört med konventionella pMDI, trots ökade kostnader och ökad komplexitet för utrustningen. Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., New York, N.Y., USA) har samma funktion som Autohaler, men förbereder automatiskt apparaten för användning när patienten öppnar munstycket . När patienten andas in utlöses mekanismen och en dos frigörs automatiskt i luftströmmen. Inhalatorn kan aktiveras vid ett mycket lågt luftflöde på cirka 20 l/min, vilket är lätt att uppnå för de flesta patienter . Det är inte överraskande att sjuksköterskorna tyckte att det var lättare att lära ut den och att patienterna lärde sig att använda den lättare än med konventionella pMDI:er . Andra andningsdrivna pMDI:er är K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, Storbritannien) och MD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., USA). Med den andningsmanövrerade K-Haler förs läkemedelsdosen in i ett knäckt plaströr, som rätas ut av en andningsmanövrerad spak som släpper ut dosen. MD Turbo utvecklades som en anordning som är utformad för att passa en mängd olika kommersiellt tillgängliga pMDI; Den innehåller en elektronisk dosräknare som visar patienten hur mycket medicin som finns kvar i inhalatorn, och aktiveringen sker endast vid ett förutbestämt (30-60 l/min) inspiratoriskt flöde.

Fortsatta framsteg inom pMDI-tekniken representeras av apparater som innehåller små mikroprocessorer i själva inhalatorerna; dessa ”intelligenta” inhalatorer gör det möjligt att styra inhalationen och övervaka följsamheten. Denna utveckling innebär betydande ändringar av pMDI som patientgränssnitt och kräver helt klart en noggrann analys av patientfördelarna och en motivering av den extra slutliga enhetskostnaden. SmartMist®-systemet (Aradigm Corp., Hayward, Kalifornien, USA) är en batteridriven elektronisk anordning som drivs av andningen och som kan analysera en inspiratorisk flödesprofil och automatiskt aktivera pMDI vid en förutbestämd punkt i patientens inandning när förutbestämda villkor för flödeshastighet och inandningsvolym sammanfaller. SmartMist-inhalatorn garanterar effektivt att patienten har en god samordning av inandning och aktivering av aerosolstrålen från pMDI och att både inandningsvolymen och flödeshastigheten är lämpliga. En liknande teknik används i AERx Essence®-enheten (Aradigm Corporation), där en liten volym läkemedelslösning pressas genom ett munstycke med hjälp av ett andningsdrivet kolvsystem . Patienten får visuell återkoppling via en liten skärm. Anordningen innehåller också en värmare för att minska droppstorleken .

Torkpulverinhalatorer

DPI:er är leveransanordningar genom vilka en torrpulverformulering av ett aktivt läkemedel levereras för lokala eller systemiska effekter via lungvägen . DPI:er har ett antal fördelar jämfört med andra metoder för läkemedelstillförsel via lungorna, t.ex. direkt tillförsel av läkemedlet till de djupa lungorna med hjälp av patientens andning, och de utforskas i allt större utsträckning som anordningar för tillförsel av systemiska läkemedel. En framgångsrik leverans av läkemedel till de djupa lungorna beror på samspelet mellan pulverformuleringar och utrustningens prestanda. Torra pulver för inhalation formuleras antingen som lösa agglomerat av mikroniserade läkemedelspartiklar med aerodynamiska partikelstorlekar <5 μm eller som bärarbaserade interaktiva blandningar med mikroniserade läkemedelspartiklar som fäster på ytan av stora laktosbärare . Pulverformuleringen aerosoliseras genom en DPI-enhet, där läkemedelspartiklarna separeras från bäraren (från blandningar av läkemedelbärare) eller avagglomereras, och dosen levereras till patientens djupa lungor. I dessa system påverkar partikelstorlek och flödesegenskaper, formulering, vidhäftning mellan läkemedel och bärare, andningsflödeshastighet och utformningen av DPI-enheterna i hög grad prestandan . DPI-enhetens fysiska utformning bestämmer dess specifika motstånd mot luftflödet (mätt som kvadratroten av tryckfallet över enheten dividerat med flödeshastigheten genom enheten), där nuvarande konstruktioner har specifika motståndsvärden som sträcker sig från cirka 0,02 till 0,2 cm H2O/l/min . För att producera en aerosol av fint pulver med förbättrad leverans till lungan kräver en DPI med låg resistans ett inspiratoriskt flöde på >90 l/min, en DPI med medelhög resistans kräver 50-60 l/min och en DPI med hög resistans kräver <50 l/min . Noterbart är att DPI:er med högt motstånd tenderar att ge större lungdeposition än de med lägre motstånd , men den kliniska betydelsen av detta är inte känd.

Det finns ett brett utbud av DPI-apparater på marknaden (tabell 2), som avger antingen enstaka eller flera doser, och som är andningsaktiverade eller kraftdrivna ; utvecklingen av nya apparater med nya konstruktioner fortsätter dock eftersom utformningen av en apparat påverkar dess prestanda . Utmaningen är att kombinera lämpliga pulverformuleringar med DPI-konstruktioner som genererar aerosoler med små partiklar .

Baserat på deras utformning kan DPI-apparater för närvarande klassificeras i tre breda kategorier: första generationens DPI:er för enstaka doser; andra generationens DPI:er för flera doser; tredje generationens DPI:er, även kända som ”aktiva” eller kraftstyrda DPI:er. Den första generationen, t.ex. Rotahaler® (GlaxoSmithKline) och de nyare Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Tyskland) och Breezhaler® (Novartis Pharma, Basel, Schweiz), är andningsaktiverade engångsdosapparater där en kapsel med pulver perforeras i apparaten med hjälp av nålar som fästs på tryckknappar; Med dessa inhalatorer påverkas läkemedelstillförseln av partikelstorlek och avagglomerering av agglomerater eller blandningar av läkemedelsbärare som levereras av patientens inandningsflöde. En del av de nyutvecklade pulverinhalatorerna eller befintliga apparater som används för nya pulverformuleringar är fortfarande kapselbaserade pulverinhalatorer med låg motståndskraft. Detta har den nackdelen att pulveregenskaperna måste optimeras med avseende på både tömning av kapseln och god dispersion. Dessutom leder det låga motståndet hos kapselbaserade pulverinhalatorer till mycket höga flödeshastigheter, vilket innebär att läkemedlet deponeras mer centralt i lungan. Andra generationens DPI:er kan delas in i två huvudkategorier: DPI-apparater med flera doser, dvs. de mäter själva dosen från en pulverbehållare, eller DPI-apparater med flera enheter, dvs. de ger ut enskilda doser som fördoseras i blåsor, skivor, gropar, rör och remsor av tillverkaren . Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Sverige) och Diskus® (GlaxoSmithKline) är representanter för den förstnämnda respektive den sistnämnda kategorin, även om många andra olika konstruktioner för närvarande är under utveckling. Alla dessa pulverinhalatorer har vissa viktiga komponenter som ingår i anordningen, t.ex. en läkemedelshållare, ett luftintag, ett avagglomereringsfack och ett munstycke. DPIs utformas på ett sådant sätt att anordningen ska ge upphov till tillräcklig turbulens och kollisioner mellan partiklar och partiklar för att avlägsna läkemedelspartiklar från bärarytan (interaktiva blandningar) eller för att avagglomerera partiklar från endast stora agglomerat av läkemedel. Läkemedelstillförseln till lungorna med dessa inhalatorer varierar mellan 12 och 40 % av den avgivna dosen . De mer nyligen utvecklade andra generationens inhalatorer som är kommersiellt tillgängliga är NEXThaler® (Chiesi), Ellipta® (GlaxoSmithKline) och Genuair® (Almirall S.A., Barcelona, Spanien). NEXThaler levererar den fasta doskombinationen av formoterolfumarat och beklometasondipropionat som extrafina partiklar för astmabehandling, medan Ellipta-enheten har utvecklats för att leverera den nya kombinationen av den inhalerade kortikosteroiden flutikasonfuroat i kombination med den nya långverkande β-adrenerga bronkdilatatorn vilanterol som en underhållsbehandling för astma och KOL som inhaleras en gång dagligen. Båda dessa apparater är multidos-DPI:er med ett enkelt handhavande i tre steg som kan ta hänsyn till typiskt mänskligt beteende: öppna locket, inhalera från munstycket och stäng locket (fig. 1). NEXThaler är utrustad med ett innovativt återkopplingssystem för full dos som innehåller en ny andningsmanövrerad mekanism som garanterar att dosen frigörs först när ett tröskelvärde för det inspiratoriska flödet på 35 l/min har uppnåtts. Ett dosskydd täcker dosen och förhindrar att dosen inhaleras tills mekanismen utlöses av en flödeshastighet som möjliggör fullständig de-aggregation och leverans av hela dosen . Noterbart är att NEXThaler är den enda DPI som levererar extra fina partiklar och att denna unika egenskap beror på specifika fysikalisk-kemiska egenskaper hos pulverformuleringen, liksom på det innovativa systemet för avaggregation och frisättning . Ellipta är en DPI med flera enheter som innehåller en dosräknare. En nyligen genomförd explorativ studie har visat att flera egenskaper hos Ellipta, t.ex. användarvänlighet och enkel användning, dosräknarens synlighet och tolkningsvänlighet, inandningsmunstyckets känsla och passform samt ergonomisk utformning, uppfattas som positiva av astma- och KOL-patienter . Det är anmärkningsvärt att Ellipta föredrogs framför andra inhalatorer av intervjudeltagarna med astma och KOL . Genuair (fig. 2) är en ny multidos DPI som är utformad för att ge den långverkande anti-muskarinbronkdilatatorn aclidiniumbromid från en patron som inte kan avlägsnas . Inhalatorns utformning omfattar visuell och akustisk återkoppling för att försäkra patienterna om att de har tagit sin medicin korrekt, en dosindikator och en spärrmekanism för att förhindra att en tom inhalator används. Inhalatorn har ett medelhögt luftflödesmotstånd och använder ett optimerat dispersionssystem för att säkerställa en effektiv avagglomerering av inhalationspulvret . In vitro-studier har visat att inhalatorn ger en reproducerbar aerodynamisk aerosolkvalitet och är tillförlitlig under olika termiska och mekaniska påfrestningar . Ytterligare in vitro-studier har visat att den totala dosen och dosen av fina partiklar är konsekventa över ett antal inhalationsflöden från 45 till 95 l/min, samt att de är oberoende av inhalationsvolym (2 vs. 4 liter) och förvaringsförhållanden . Hos friska försökspersoner uppnåddes en hög lungdeposition av 200 µg aclidiniumbromid via inhalatorn (cirka 30 % av den doserade dosen) . Den höga lungdepositionen som observerades i denna studie stämmer överens med den höga finpartikeldos som genererades av inhalatorn in vitro . Ytterligare en studie har visat att patienter med måttlig eller svår KOL kan generera tillräckligt inspiratoriskt luftflöde genom inhalatorn för att på ett tillförlitligt sätt inhalera hela dosen och återställa inhalatorn . Den tredje och nyare generationens pulverinhalatorer är ”aktiva”, kraftförsedda apparater som innehåller batteridrivna pumphjul och vibrerande piezoelektriska kristaller (t.ex. MicroDose®; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., USA) för att sprida läkemedlet från formuleringen och på så sätt minska patientens behov av att generera en hög inspiratorisk flödeshastighet, vilket är en fördel, särskilt för patienter med nedsatt lungfunktion . På grund av närvaron av en energikälla möjliggör aktiva DPI-apparater en doseringsprecision som är oberoende av andningskraften och en reproducerbar aerosolproduktion. In vitro-studier har visat att aktiva DPI:er kan producera aerosoler som kännetecknas av fina partikelfraktioner i intervallet 50-70 % . Dessa apparater är uppenbarligen mer sofistikerade än passiva DPI:er, och de kommer sannolikt att vara relativt dyra apparater för astma- och KOL-behandling, men de skulle kunna spela en framtida roll när det gäller tillförsel av andra läkemedel, t.ex. peptider eller proteiner. Utvecklingen av nya elektroniska DPI:er, t.ex. MicroDose-enheten, har visat att funktioner som bekräftelse av dostillförsel, övervakning av följsamhet och påminnelser om dosering kan införlivas i bärbara inhalatorer till en relativt låg kostnad .

Nebulisatorer

Diversifierade typer av nebulisatorer finns tillgängliga på marknaden, och flera studier har indikerat att prestandan varierar mellan tillverkare och även mellan nebulisatorer från samma tillverkare . Jet- och ultraljudsförbrännare har nyligen fått sällskap av en tredje typ som använder ett vibrerande membran eller nät . Jet (eller pneumatiska) nebulisatorer (t.ex. LC Sprint®, PARI GmbH, Starnberg, Tyskland) är fortfarande de vanligaste nebulisatorerna i klinisk praxis. De genererar aerosolpartiklar genom att en vätska och en gasstråle med hög hastighet (vanligen luft eller syre) i nebulisatorns kammare stöter på varandra. Ett flöde på 6-8 l/min och en fyllnadsvolym på 4-5 ml rekommenderas i allmänhet, såvida inte vissa nebulisatorer är särskilt utformade för ett annat flöde och en mindre eller större fyllnadsvolym . Med jetförbrännare är behandlingstiderna i allmänhet långa, luftkompressorerna är tunga och bullriga, och mekaniska skjuvkrafter kan påverka vissa läkemedel. Den längre nebuliseringstiden med en större fyllnadsvolym kan minskas genom att öka det flöde som används för att driva nebulisatorn; dock minskar en ökning av flödet den droppstorlek som produceras av nebulisatorn. Den döda volymen är den volym som fastnar i nebulisatorn och är vanligtvis 0,5-1 ml. På grund av avdunstningsförlusten i nebulisatorn blir lösningen alltmer koncentrerad och svalnar under nebuliseringen.

Ultrasoniska nebulisatorer (t.ex. PolyGreen KN-9210; PolyGreen, Stahnsdorf, Tyskland) använder en snabbt (>1 MHz) vibrerande piezoelektrisk kristall för att producera aerosolpartiklar. Ultraljudsvibrationer från kristallen överförs till ytan av läkemedelslösningen där stående vågor bildas. Droppar bryter sig loss från vågornas toppar och frigörs som aerosol. Storleken på de droppar som produceras av ultraljudsförbrännaren är relaterad till svängningsfrekvensen . Även om ultraljudsnebulisatorer arbetar tyst och kan nebulisera lösningar snabbare än jetnebulisatorer, är de inte lämpliga för suspensioner och deras piezoelektriska kristall kan värma upp det flytande läkemedlet i behållaren, vilket gör dem olämpliga för värmelabila läkemedel.

Vibrerande nätnebulisatorer är den nyaste tekniken som övervinner nackdelarna med både jet- och ultraljudsnebulisatorer. Dessa nebulisatorer av den nya generationen är antingen aktiva eller passiva system. I aktiva apparater (t.ex. eFlow®, PARI GmbH) vibrerar bländarplattan med hög frekvens och drar lösningen genom bländarna i plattan. I passiva vibrerande nätanordningar (t.ex. MicroAir®, Omron Healthcare, Hoofddorp, Nederländerna) är nätet fäst vid ett givarhorn och vibrationer från den piezoelektriska kristallen som överförs via givarhornet tvingar lösningen genom nätet för att skapa en aerosol. PARI eFlow är utformad för att användas antingen med en mycket liten restvolym för att minska läkemedelsavfallet eller med en relativt stor restvolym, så att den kan användas i stället för konventionella jetförneblare med samma fyllnadsvolym . Vibrerande nätförbrännare har ett antal fördelar jämfört med andra förbränningssystem: de är effektivare, mer precisa och mer konsekventa när det gäller läkemedelstillförsel, de är tysta och i allmänhet bärbara . De är dock också betydligt dyrare än andra typer av nebulisatorer och kräver en betydande mängd underhåll och rengöring efter varje användning för att förhindra att avlagringar byggs upp och att öppningarna blockeras, särskilt när suspensioner aerosoliseras, och för att förhindra att patogener koloniseras .

Principen för alla ovannämnda typer av nebulisatorer är att aerosol genereras kontinuerligt under hela patientens andningscykel (fig. 3). Således förloras en stor del av läkemedlet under utandningen, vilket resulterar i ineffektiv aerosolmedelstillförsel och varierande dosering. Det är möjligt att avsevärt förbättra läkemedelstillförseln med hjälp av nebulisatorer genom att samordna nebuliseringen med inspirationen, dvs. nebulisatorn stängs av under utandning (”andningsstyrda” nebulisatorer; fig. 3) eller genom att utnyttja patientens inspiratoriska flöde genom nebulisatorn för att öka läkemedelstillförseln (”andningsförstärkta” nebulisatorer; fig. 3) . Båda typerna av nebulisatorer är modifieringar av ”konventionella” jetförbrännare som är särskilt utformade för att förbättra deras effektivitet genom att öka mängden aerosol som levereras till patienten med mindre slöseri av aerosol vid utandning . Den andningsförstärkta jetförbrännaren (t.ex. LC® Plus; PARI GmbH) använder två envägsventiler för att förhindra förlust av aerosol till omgivningen. När patienten andas in öppnas den inspiratoriska ventilen och aerosolen går ut genom nebulisatorn, medan den utandade aerosolen passerar genom en expiratorisk ventil i munstycket. Andningsmanövrerade jetförneblare är utformade för att öka aerosoltillförseln till patienten med hjälp av en andningsmanövrerad ventil (t.ex. AeroEclipse®; Monoghan Medical Corporation, Plattsburgh, N.Y., USA) som utlöser aerosolgenerering endast under inandning. Både de andningsförstärkta och andningsmanövrerade nebulisatorerna ökar mängden inspirerad aerosol med kortare nebuliseringstid än ”konventionella” jetnebulisatorer . På senare tid har mycket bättre kontroll av aerosoltillförseln genom nebulisatorerna möjliggjorts genom att man har kopplat programvarustyrning till nebulisatorerna . Dessa nebulisatorer av den nya generationen med ”adaptiv aerosoltillförsel” övervakar patientens andningsmönster och justerar kontinuerligt tillförseln av nebuliserade läkemedel i enlighet med detta, vilket leder till exakt högdosering av läkemedel i lungorna på mycket kortare tid. Genom att övervaka tryckförändringar i förhållande till flödet under de tre första inandningarna fastställer dessa system andningsmönstret och använder detta för att ge en tidsbestämd puls av aerosol under de första 50 procenten av varje inandning. Övervakningen av andningsmönstret fortsätter under hela leveransperioden och eventuella förändringar i andningsmönstret beaktas under resten av leveransperioden. Om ingen inandning registreras kommer systemet dessutom att upphöra att leverera tills patienten återigen börjar andas på systemet . Eftersom den pulserande dosen endast ges under de första 50 % av varje andning och programvaran kan beräkna den mängd läkemedel som ges per puls, kan den exakta läkemedelsdosen ges innan systemet stannar . I-neb® (Philips Respironics Healthcare, Chichester, Storbritannien) och Prodose® (Profile Therapeutics, Bognor Regis, Storbritannien) är exempel på kommersiellt tillgängliga adaptiva aerosolavgivningssystem som godkänts i USA för avgivning av inhalerat prostacyklin till patienter med pulmonell arteriell hypertoni och i Europa som multifunktionella nebulisatorer. Båda dessa nubulisatorer använder en adaptiv aerosolfördelningsskiva som innehåller ett mikrochip och en antenn för att styra läkemedelstillförseln. I-neb är en nebulisator med vibrerande nät, medan Prodose drivs av en kompressor. Förutom att ge en exakt läkemedelsdos är andra användbara funktioner hos I-neb en återkoppling till patienten när dosen är fullbordad, tillsammans med uppgifter om varje behandling. Dessa uppgifter kan överföras via ett modem till en avlägsen plats, vilket gör det möjligt att fortlöpande bedöma om patienten följer läkemedelsbehandlingen.

Akita®-systemet (Vectura, Chippenham, Storbritannien) innehåller en elektronisk SmartCard-styrenhet med en luftkompressor, som är kopplad till antingen jet- eller vibrerande nätförneblare . SmartCard-programvaran styr luftkompressorenheten för att reglera patientens inandning så att AKITA-systemet kan styra dostillförseln noggrant och rikta den nebuliserade aerosolen till specifika områden i lungorna. En nebulisator med vibrerande nät som använder AKITA-systemet deponerar 70 % av nebulisatorns fyllning i lungorna hos patienter med α1-antitrypsinbrist . Två olika nebulisatorer som styrs av AKITA visade sig öka den totala och perifera lungdepositionen av en α1-proteashämmare hos patienter med KOL jämfört med två andra nebulisatorer som används vid spontan andning . I en öppen pilotstudie administrerades budesonid genom jetförbränning med eller utan kontroll av AKITA-systemet till barn med astma. Jämfört med vanliga jetförnebulisatorer uppnådde AKITA-systemet liknande eller bättre effekt och accepterades väl av barnen och deras föräldrar. Det minskade också tiden för inhalation och de nödvändiga nebuliserade doserna. Betydelsen av dessa resultat återspeglas i en studie av Hofmann som fann att AKITA-systemet var en utmärkt drivkraft för att få patienterna att följa systemet, med en exceptionell följsamhetsgrad på 92 % hos barn. Detta visade också på användbarheten av systemets loggningsmjukvara för läkares kontroll av patienternas följsamhet och för kliniska prövningar . Utöver följsamhet kan den kliniska effekten också förbättras genom kontroll av specifik regional deponering. Det kan vara en utmaning att rikta in inhalerade läkemedel mot små luftvägar vid astma. Därför kan det finnas en möjlighet att minska biverkningarna i samband med systemiskt steroidupptag hos patienter med svår astma som inte är tillräckligt kontrollerade med hjälp av regelbunden inhalation, och systemiska steroider är ofta indicerade och förknippade med biverkningar. Genom att programmera AKITA-systemet så att det riktar in sig på de perifera luftvägarna fann Janssens och Overweel att exponeringen för systemiska steroider hos barn med svår astma minskade, liksom sjukhusinläggningarna.

Andra inhalatortekniker

Portabla inhalatortekniker som använder sig av andra principer än de som används i pMDI:er och DPI:er är nu på väg in på marknaden, och de är utformade med patientens användarvänlighet i åtanke. Utvecklingen av inhalatorer med mjuk dimma omfattas av definitionen av en nebulisator, eftersom de omvandlar en vattenhaltig flytande lösning till flytande aerosoldroppar som lämpar sig för inhalation. De skiljer sig dock från de traditionella nebulisatorerna och är handhållna multidosapparater som har potential att konkurrera med både pMDI:er och DPI:er på marknaden för bärbara inhalatorer. För närvarande är Respimat®-inhalatorn (Boehringer Ingelheim) den enda inhalator med mjuk dimma som saluförs i vissa europeiska länder. Denna apparat kräver inga drivmedel eftersom den drivs av energin från en komprimerad fjäder inuti inhalatorn. Enskilda doser levereras via ett exakt konstruerat munstyckesystem som ett långsamt rörligt aerosolmoln (därav termen ”mjuk dimma”) . Scintigrafiska studier har visat att jämfört med en CFC-baserad pMDI är nedfallet i lungorna högre (upp till 50 %) och nedfallet i svalget lägre . Respimat är en ”tryck och andas”-anordning, och den korrekta inhalationstekniken liknar mycket den som används med en pMDI. Även om det krävs samordning mellan avfyrning och inandning släpps den aerosol som avges från Respimat ut mycket långsamt, med en hastighet som är ungefär fyra gånger lägre än den som observeras med en CFC-driven pMDI . Detta minskar avsevärt risken för att läkemedlet fastnar i orofarynx. Dessutom förväntas den relativt långa varaktighet under vilken dosen sprutas ut från Respimat (ca 1,2 s jämfört med 0,1 s från traditionella pMDI:er) kraftigt minska behovet av att samordna aktivering och inandning, vilket förbättrar potentialen för större lungdeposition. Även om Respimat hittills har använts relativt lite i klinisk praxis tycks kliniska prövningar bekräfta att läkemedel som levereras med Respimat är effektiva vid motsvarande mindre doser hos patienter med obstruktiva luftvägssjukdomar .

The ’Bad’ and the ’Ugly’: Dålig inhalationsteknik och dess konsekvenser

Ett grundläggande krav som ligger till grund för alla inhalationsbehandlingar är behovet av att använda inhalatorn korrekt för att uppnå ett optimalt terapeutiskt svar från läkemedlet. Publicerade bevis visar att det vid korrekt användning är liten skillnad i klinisk effekt mellan olika typer av inhalatorer . Trots utvecklingen av flera nya och förbättrade typer av inhalationsapparater har det under de senaste 35 åren inte skett någon varaktig förbättring av patienternas förmåga att använda sina inhalatorer. Flera studier har rapporterat att upp till 50-60 % av patienterna med astma eller KOL inte kan använda sina inhalatorer (antingen pMDI eller DPI) tillräckligt bra för att dra nytta av behandlingen . Dessa siffror är ännu mer deprimerande med tanke på att mellan 40 och 85 % av hälso- och sjukvårdspersonalen, som borde kunna lära patienterna hur de ska använda sina inhalatorer på rätt sätt, inte verkar kunna utföra den uppgiften på rätt sätt – och läkarna är de värsta bland all hälso- och sjukvårdspersonal .

Dålig inhalationsteknik har kliniska konsekvenser, vilket har dokumenterats för astmapatienter som tar inhalerade kortikosteroider som ges med pMDI: instabil astma var vanligare hos patienter med dålig inhalationsteknik än hos dem med god teknik . I en stor tvärsnittsstudie som omfattade över 1 600 astmapatienter i öppenvården var upptäckten av ett enda kritiskt fel i inhalationstekniken, oavsett inhalationsutrustning (DPI eller pMDI), förknippad med ökade besök på akutmottagningen, sjukhusvistelse och förskrivning av orala läkemedel . Nyligen utvärderade Levy et al. retrospektivt användningen av pMDI hos patienter med mild till måttlig astma och korrelerade patienternas inhalationsteknik med nivån på astmakontrollen. Patienternas inhalationsteknik för pMDI utvärderades objektivt med hjälp av Vitalograph Aerosol Inhalation Monitor , en utbildningsanordning som syftar till att bedöma tre viktiga steg som krävs för korrekt användning av pMDI: långsamt inhalationsflöde (<50 l/min), synkronisering mellan inhalationsrörelse och inhalation samt en paus på 5 sekunder för att hålla andan efter inhalation. Författarna observerade att patienter som uppvisade betydande fel vid användning av pMDI:er hade högre risk för dålig astmakontroll och fler förskrivningar av systemiska kortikosteroider än de som använde pMDI:er korrekt . Noterbart är att patienter som använde inhalatorer med andningsapparat hade bättre astmakontroll än de som enbart använde pMDI:er. Synkronisering, dvs. att uppnå rätt inhalationsflöde efter aktivering, var det viktigaste steget i inhalationstekniken som de flesta patienterna misslyckades med . Resultaten av denna studie bekräftar sambandet mellan felaktig användning av inhalatorer och dålig astmakontroll och stärker uppfattningen om vikten av patientutbildning för effektiv läkemedelsinhalation. Patienternas förmåga att hantera inhalatorer korrekt är en avgörande fråga för valet av den lämpligaste inhalatorn för en viss patient . Följsamheten till behandlingen påverkas sannolikt av patienternas attityder och deras erfarenhet av att använda apparaten, och om patienten upplever att behandlingen inte fungerar kommer följsamheten sannolikt att vara dålig, vilket leder till att behandlingen blir mindre effektiv . Det finns belägg för att patienternas kompetens när det gäller självadministrering av inhalationsläkemedel förbättras genom utbildningsinsatser , och upprepad utbildning i korrekt användning av inhalatorn förbättrar astmasymtomen, livskvaliteten och lungfunktionen, och minskar användningen av hjälpmedicin samt akuta sjukhusinläggningar .

En dålig inhalationsteknik har också ekonomiska konsekvenser, där en översikt uppskattar att ungefär en fjärdedel av alla utgifter för inhalatorer slösas bort på grund av dålig inhalationsteknik.

Framtida riktlinjer och slutsatser

Under de senaste 10-15 åren har flera innovativa utvecklingar fört området för utformning av inhalatorer framåt. Det har dock inte gjorts några större ansträngningar under denna tid för att systematiskt få läkarkåren att hålla sig uppdaterad, med praktiskt taget ingen utbildning för kliniker för att säkerställa förståelse för hur dessa apparater fungerar, och än mindre hur man väljer den bästa apparaten för att tillgodose behoven hos en specifik patient. Även om många inhalatorer har funktioner som ger en effektiv aerosolavgivning för behandling av astma och KOL finns det ingen perfekt inhalator, och varje inhalator har för- och nackdelar, men det finns en ökande insikt om att ett lyckat kliniskt resultat avgörs lika mycket av valet av lämplig inhalator som av de läkemedel som ingår i den. Forskare har rapporterat att upp till 60 procent av patienterna inte använder sin inhalator tillräckligt bra för att kunna dra nytta av den medicinering som de fått på recept, vilket motsvarar antalet läkare som inte kan använda och lära sina patienter att använda dessa apparater på rätt sätt. Denna situation leder till att ekonomiska resurser slösas bort inte bara på läkemedel som är ineffektiva utan även på akut och kritisk vård av patienter. Hälsovårdskostnaderna för patienter som ordinerats inhalationsläkemedel fortsätter att öka samtidigt som många inte har någon nytta av den ordinerade medicinen. Det handlar inte så mycket om att läkemedlen inte är effektiva när de administreras på rätt sätt, utan snarare om att de inte administreras på rätt sätt. Eftersom inhalation sannolikt kommer att förbli den vanligaste administreringsvägen under överskådlig framtid finns det dock ett behov av att utveckla inhalationsapparater som är lätta att använda och som avger en jämn läkemedelsdos till lungorna, vilket kan förbättra patienternas följsamhet till behandlingen och så småningom leda till bättre astmakontroll och bättre resultat vid KOL. De senaste framstegen när det gäller system och formuleringar för aerosoltillförsel visar på vissa trender på området. Inhalatorer som drivs av andningen och som innehåller dosräknare förväntas förbättra astmakontrollen; nebulisatorer, särskilt mjukvarustödda system som kan styra lungdepositionen och den totala doseringen på ett exakt sätt, kommer att spela en avgörande roll för att förbättra tillförlitligheten i kliniska prövningar av inhalationsterapeutiska läkemedel. Att säkerställa en effektiv inhalationsbehandling beror på många faktorer som har att göra med patienten, apparaten, läkemedlet och miljön. Om man förstår aerosolutrustningens egenskaper samt patienternas kunskaper, attityder och preferenser kommer detta att påverka tillfredsställelsen med aerosolbehandling och optimera de kliniska resultaten. Därför är klinikerns kännedom om inhalatorer och deras förmåga att förstå patienternas behov och preferenser viktiga för valet av bästa aerosolutrustning för deras patienter. Även om det kommer att introduceras nya apparater och kombinationer av läkemedel och apparater under de kommande fem åren, kommer det inte att hända mycket förrän vi aktivt utbildar vårdpersonal i hur man väljer den bästa tillgängliga apparaten för att tillgodose varje patients behov, ändrar detta val när patientens förmågor, behov eller preferenser förändras och avsätter resurser för att se till att patienter och vårdgivare får utbildning för att använda och underhålla sina apparater på rätt sätt. Endast genom att erkänna den ”goda” inhalatorn kan vi undvika den ”dåliga” och den ”fula”.

Acknowledgements

O.S. Usmani har fått ett karriärutvecklingsstipendium från UK National Institute for Health Research och stöds av Respiratory Disease Biomedical Research Unit vid Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust och Imperial College London.

Finansiella avslöjanden och intressekonflikter

Under de senaste fem åren har F.L. fått föreläsningsarvoden eller ersättningar för att delta i möten från AstraZeneca, Chiesi, MedaPharma, Mundipharma, Menarini och Teva. Under de senaste fem åren har G.A.F. fått föreläsningsarvoden för att delta i möten och bidrag från Menarini, Mundipharma, Edmond Pharma och Dompé. F.L. är medlem i Aerosol Drug Management Improvement Team, ett icke-kommersiellt konsortium av europeiska läkare med särskilt intresse för att studera och främja korrekt användning av terapeutiska aerosoler. Under de senaste fem åren har O.S.U. fått föreläsningsarvoden eller ersättningar för att delta i möten från Chiesi, GlaxoSmithKline och Mundipharma.

Brand P, Schulte M, Wencker M, et al: Lungdeposition av inhalerad alfa1-proteinashämmare vid cystisk fibros och alfa1-antitrypsinbrist. Eur Respir J 2009;34:354-360.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Brand P, Beckmann H, Maas Enriquez M, et al: Perifer deposition av alfa-1-proteashämmare med hjälp av kommersiella inhalationsapparater. Eur Respir J 2003;22:262-267.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Mainz JG, Canisius S, Scheuch G, Mullinger B, Nocker K, Hofmann T: En öppen randomiserad pilotstudie för att utvärdera tolerabilitet, säkerhet och användbarhet av budesonid-inhalationssuspension (BIS) som levereras via AKITA JET hos barn i åldern 3-11 år med mild till måttlig astma (sammanfattning). Chapel Hill, kongress för International Society for Aerosols in Medicine, 2013.

Hofmann T: Optimized steroid delivery in severe and pediatric asthma: improved compliance and efficacy (abstract). Chapel Hill, kongress för det internationella samfundet för aerosoler inom medicin, 2013.

Janssens HM, Overweel J: Specific targeting of inhaled steroids to small airways in children with problematic severe asthma using the AKITA: a case series (abstract). Chapel Hill, kongress för International Society for Aerosols in Medicine, 2013.

Dalby R, Spallek M, Voshaar T: En genomgång av utvecklingen av Respimat soft mist inhalator. Int J Pharm 2004;283:1-9.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kassner F, Hodder R, Bateman ED: En översyn av ipratropiumbromid/fenoterolhydrobromid (Berodual) som levereras via Respimat soft mist inhalator hos patienter med astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom. Drugs 2004;64:1671-1682.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lavorini F, Magnan A, Dubus JC, et al: Effekten av felaktig användning av torrpulverinhalatorer på behandlingen av patienter med astma och KOL. Respir Med 2008;102:593-604.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Press VG, Pincavage AT, Pappalardo AA: The Chicago Breathe Project: a regional approach to improving education on asthma inhalers for resident physicians and minority patients. J Natl Med Assoc 2010;102:548-555.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)

Giraud V, Roche N: Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with decreased asthma stability. Eur Respir J 2002;19:246-251.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Melani AS, Bonavia M, Cilenti V, Cinti C, Lodi M, Martucci P, Serra M, Scichilone N, Sestini P, Aliani M, Neri M: Gruppo Educazionale Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri. Felaktig hantering av inhalatorer är fortfarande vanligt i verkligheten och är förknippat med sämre sjukdomskontroll. Respir Med 2011;105:930-938.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Levy ML, Hardwell A, McKnight E, Holmes J: Astmapatienters oförmåga att använda en trycksatt dosinhalator (pMDI) korrekt korrelerar med dålig astmakontroll enligt GINA-strategin (Global Initiative for Asthma): en retrospektiv analys. Prim Care Respir J 2013;22:406-411.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lavorini F, Levy ML, Corrigan C, Crompton G; ADMIT Working Group: ADMIT-serien – frågor om inhalationsbehandling. 6) Utbildningsverktyg för inhalationsapparater. Prim Care Respir J 2010;19:335-341.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Price D, Bosnic-Anticevich S, Briggs A, et al: Inhalatorkompetens vid astma: Vanliga fel, hinder för användning och rekommenderade lösningar. Respir Med 2013;107:37-46.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Fink JB, Rubin BK: Problems with inhaler use: a call for improved clinician and patient education. Respir Care 2005;50:1360-1374.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)

Författarkontakter

Artikel/Publikationsdetaljer

Upphovsrätt / Läkemedelsdosering / Ansvarsfriskrivning

Upphovsrätt: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller utnyttjas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något system för lagring och hämtning av information, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att det val av läkemedel och den dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren dock att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för tillagda varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: Uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte utgivarnas och redaktörernas. Förekomsten av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.