Alai

Immunoglobulin D multipelt myelom (IgD MM) utgör nästan 2 % av alla myelomfall. Det är förknippat med en ökad frekvens av odetekterbara eller små monoklonala (M)-proteinnivåer på elektrofores, osteolytiska lesioner, extramedullärt engagemang, amyloidos, en lambda (?)-lättkedjepredilektion, njursvikt, hyperkalcemi och, ofta, avancerad sjukdom vid diagnosen. MM med immunoglobulin E (IgE) är sällsynt och färre än 50 fall har rapporterats i litteraturen. IgE MM uppvisar liknande egenskaper som IgD MM, tillsammans med en högre incidens av plasmacellsleukemi. Kännetecknet för IgE MM är t(11;14)(q13;q32). IgD- och IgE-nivåerna är i allmänhet mycket låga och kan därför undgå att upptäckas. Det är därför viktigt att patienterna vid misstanke om myelom screenas för förekomst av IgD och IgE om de har en till synes fri monoklonal immunoglobulinlätt kedja i serum. Även om överlevnaden för patienter med IgD MM eller IgE MM är kortare jämfört med patienter med immunoglobulin G (IgG) MM eller immunoglobulin A (IgA) MM, förbättras utfallet för patienter med IgD- och IgE-subtyperna med hjälp av nya medel och autolog transplantation.

Introduktion

Multipelt myelom (MM) är ett neoplastiskt tillstånd vars kännetecken är proliferation av maligna plasmaceller i benmärgen, vilket resulterar i en ökning av monoklonalt (M)-protein i serum och/eller urin och skador på slutorganen, inklusive hyperkalcemi, njurinsufficiens, anemi och/eller skelettlesioner, som vanligtvis beskrivs med akronymen CRAB. Interaktionen mellan stromal- och plasmaceller producerar immunoglobuliner (Igs), som är proteiner som syntetiseras av immunkompetenta celler. Dessa immunoglobuliner utgör kroppens humoralförsvar mot infektioner och allergener. Det finns fem typer av immunglobuliner och två typer av polypeptider, som kallas tunga och lätta kedjor. De strukturellt specifika tunga kedjorna i varje klass av Ig kallas gamma (G), alfa (A), mu (M), delta (D) och epsilon (E). De två lätta kedjorna, kappa (κ) och lambda (Δ), är immunologiskt distinkta och gemensamma för alla immunglobuliner. Dessa immunglobuliner har en skyddande funktion i det mänskliga immunsystemet och en patologisk störning som leder till en ökning av en typ av immunglobulin, vilket resulterar i en monoklonal gammopati. Vid multipelt myelom dominerar IgG, IgA och lätta kedjor, med en prevalens på 52 %, 21 % respektive 16 %, som utgör nästan 90 % av alla myelomtyper. Resten består av IgD-, IgE-, IgM- och icke-sekretoriska typer. I denna översikt kommer vi att fokusera vår diskussion på IgD- och IgE-varianter av myelom.

IgD-myelom

IgD-sekreterande plasmaceller har sitt ursprung i germinala center B-celler på grund av somatisk hypermutation av IgV-regioner, medan t(11;14)(q13;q32)-translokation har rapporterats som ett karakteristiskt kännetecken för IgE MM. IgG och IgA har en serumkoncentration på 1 020 mg/dL till 1 460 mg/dL respektive 210 mg/dL till 350 mg/dL. IgD-nivån i serum är 0 till 10 mg/dL, medan IgE kan förekomma endast i spårmängder. Vid IgD MM och IgE MM kan det således endast finnas en liten eller oigenkännlig M-proteinspik vid elektrofores. Detta kan leda till diagnostiska fel vid identifiering av dessa patientundergrupper.

Epidemiologi, incidens och presentation

TABELL 1

Saliggörande drag hos IgD multipelt myelom

Efter att IgD MM först rapporterades av Rowe och Fahey 1965 har flera studier rapporterat en IgD MM-prevalens på cirka 1 % till 2 % av myelompatienterna, medan IgE MM är sällsynt, med färre än 50 fall rapporterade i litteraturen. I en annan studie fann man en förekomst av IgD MM på 6 % hos myelompatienter yngre än 40 år. Med tanke på att dessa sjukdomar är sällsynta har kunskapen om dem främst inhämtats från ett fåtal fallserier från enskilda centra och isolerade fallrapporter. Även om de kliniska dragen hos IgD MM liknar dem hos IgG MM, IgA MM och lättkedjemyelom, har IgD MM erkänts som en sjukdom som drabbar relativt yngre patienter, med en medianålder på 52-60 år vid insjuknandet, och som huvudsakligen förekommer hos män; och kännetecknas av en liten eller frånvarande M-proteinspik på elektrofores, som tidigare nämnts, samt extramedullärt engagemang, osteolytiska lesioner, förekomst av systemisk amyloidos, hyperkalcemi, en Δ light chain bias, Bence Jones proteinuri (BJP), njursvikt och kortare överlevnadstid (tabell 1). Ett annat kännetecken för IgD MM är förekomsten av avancerad sjukdom vid tidpunkten för diagnosen. Shimamoto et al granskade 165 japanska patienter med IgD MM som klassificerats enligt Durie-Salmon (DS)-stadiesystemet. De fann att 7 % av patienterna hade DS-stadium I, 22 % DS-stadium II och 71 % DS-stadium III. På samma sätt rapporterades 6 %, 17 % och 77 % av 379 IgD-patienter i en annan studie i DS-stadium I, II respektive III. Två studier fann dock inget signifikant samband mellan DS-stadium och överlevnadsresultat hos patienter med IgD MM. På grund av det begränsade antalet patienter har ett försök att skapa ett prognossystem för IgD MM inte varit framgångsrikt. Jancelewicz et al rapporterade att hemoglobin och serumalbumin var viktiga prognostiska egenskaper; metoderna för denna analys beskrevs dock inte och endast ett begränsat antal parametrar analyserades. På samma sätt föreslog Shimamoto et al att subtyp av lätta kedjor och antalet vita blodkroppar (WBC) var viktiga prediktorer för överlevnad. I deras studie delades patienterna in i fyra grupper beroende på typ av lätt kedja (κ eller Δ) och WBC-antal över eller under 7 × 109/L. Gruppen med κ-subtypen och WBC-antal < 7 × 109/L ansågs ha låg risk, med en 5 års total överlevnad (OS) på 66 %, medan OS i den intermediära gruppen var 22,5 % och i högriskgruppen 0 %. I en serie av 1 202 myelompatienter, inklusive 12 (1 %) med IgD MM, hittades genuttrycksprofiler (GEP) som definierar högrisk-MM i alla Ig-isotyper. Totalt 38 % av IgD-myelompatienterna, jämfört med 10 % av den totala kohorten, ingick i proliferationsundergruppen (P = .003). Andra faktorer som förknippades med IgD var vanligare förekomst av cytogenetiska avvikelser, förhöjda värden av laktatdehydrogenas (LDH), beta-2 mikroglobulin (B2M) och C-reaktivt protein (CRP) i serum; dessa egenskaper skulle kunna förklara en ökad proliferationssubtyp, vilket skulle kunna bidra till att förklara den kortare OS i IgD-myelom.

Med avancerad sjukdom tenderar myelomcellerna att bli oberoende av benmärgens mikromiljö. Detta är åtminstone delvis ansvarigt för spridningen av plasmaceller till det perifera blodet och manifesterar sig därigenom som plasmacellsleukemi (PCL; definierat som plasmaceller i perifert blod > 2 × 109/L och/eller > 20 % plasmaceller i det perifera blodet) eller plasmacytom i mjuka vävnader. IgD MM har rapporterats ha ett mer aggressivt förlopp och en dålig prognos, med en medianöverlevnad på mindre än 2 år för patienterna före tillgången till nya medel och användning av autolog transplantation. Intressant nog har svaret på behandling både före och efter autolog stamcellstransplantation (ASCT) rapporterats vara bättre hos patienter med IgD MM jämfört med andra isotyper. Morris et al rapporterade att andelen kompletta svar (CR) var 12 % jämfört med 20 % efter konditionering och 28 % jämfört med 44 % efter transplantation för icke-IgD respektive IgD MM. Den progressionsfria överlevnaden (PFS) rapporterades vara 27 månader jämfört med 24 månader (P = .017), medan median OS var 62 månader jämfört med 43 månader (P = .0001) i non-IgD respektive IgD MM. Denna betydande förbättring av överlevnaden (t.ex. jämfört med den median OS på 21 månader som rapporterades av Blad et al) beror på behandling med nya medel (thalidomid, bortezomib, lenalidomid) och ASCT. Med användning av behandling med nya medel och ASCT förbättras överlevnaden, även om den fortfarande är sämre än överlevnaden för IgG-, IgA- och lättkedje-MM.

De vanligaste symtomen vid IgD-myelom liknar dem vid IgG- och IgA-myelom och omfattar bensmärta, svaghet, trötthet och viktförlust. En högre frekvens av skelettpåverkan förekommer vid IgD MM, med mer än 72 % av patienterna som rapporterar bensmärta. Medan en studie rapporterade att förekomsten av osteolytiska lesioner var 42 %, fann Blad et al att 77 % hade en onormal skelettundersökning.

Medan förekomsten av hepatomegali, splenomegali och lymfadenopati rapporterades som 55 % vardera av Jancelewicz et al, rapporterades organomegali förekomma hos 13 %, 6 % respektive 9 % av patienterna i en annan studie. Shimamoto et al rapporterade en förekomst av hepatomegali på 26 %, splenomegali på 12 % och lymfadenopati på 10 % i IgD MM. Blad et al fann ingen signifikant skillnad i erkännandet av hepatomegali och splenomegali i jämförelse med IgG, IgA och MM med lätta kedjor, men lymfadenopati var vanligare hos IgD än hos andra isotyper. Symtom som kan hänföras till amyloidos, t.ex. karpaltunnelsyndrom och makroglositet, rapporterades hos 19 %. Andra symtom omfattade högre frekvens av extramedullärt plasmacytom (EMP), som ibland presenterades som en extradural tumör eller nervrotskompression.

Amyloidos har rapporterats vara vanligt förekommande hos patienter med IgD MM. Som nämnts fann Blad et al amyloidos hos 19 % av patienterna. I en obduktionsserie hade 10 av 23 patienter (44 %) amyloidos. I en annan serie av 53 patienter med IgD och amyloidos rapporterades trötthet, perifert ödem, karpaltunnelsyndrom, makroglossi, hjärt-, njur- eller leverpåverkan samt perifer neuropati som förekommande besvär. Dessa 53 fall av IgD-relaterad amyloidos jämfördes med 144 fall av icke-IgD monoklonal proteinrelaterad amyloidos. Kardiell amyloidos hittades hos 45 % jämfört med 56 % av patienterna med IgD- respektive icke-IgD-amyloidos (P = 0,047), och njuramyloidos noterades hos 36 % jämfört med 58 % av dessa två patientgrupper (P = 0,005). Överlevnadsresultaten hos patienter med IgD-amyloidos skiljde sig inte från dem hos patienter med IgG-, IgA- eller lättkedjemyelomamyloidos. I en annan studie var t(11;14) förknippat med sämre resultat vid amyloidos med lätt kedja. Det fanns en signifikant överlevnadsnackdel (hazardkvot = 2,1; 95 % konfidensintervall , 1,04-6,39; P = 0,04) för patienter med t(11;14)-translokation.

EMP kan vara palpabel eller observeras röntgenografiskt som massor runt ben eller i mjuk vävnad. EMP rapporteras förekomma hos 13 till 19 % av myelompatienterna, men en prevalens på 19 till 63 % av EMP i samband med IgD MM i synnerhet har rapporterats. Usmani et al utvärderade extramedullär sjukdom (EMD) hos 1 965 patienter hos vilka en baslinje positronemissionstomografi (PET)-CT och efterföljande PET-CT vid återfall var tillgängliga. Patienterna grupperades som EMD-1 (EMD vid diagnos) eller EMD-2 (EMD vid senare återfall). EMD-1 hittades hos 3,3 % av patienterna (66 av 1 965) med de vanligaste angreppsplatserna i bröstväggen, levern, lymfkörtlarna, huden, mjukvävnaden och de paraspinala områdena. Förekomsten av EMD-2 rapporterades hos 1,8 % av patienterna vid återfall eller sjukdomsprogression, med levern som den vanligaste platsen för engagemang. OS var 31 % vid 5 år (P < .001) vid EMD-1 jämfört med 59 % hos dem utan EMD. PFS var 21 % jämfört med 50 % vid 5 år (P < .001) hos patienter med EMD-1 jämfört med patienter utan EMD. En kombinerad kumulativ incidens av EMD (både 1 och 2) 5 år efter transplantationen var högre hos dem med GEP-definierade högriskegenskaper (11 % vs 2 %; P < .001), cytogenetiska avvikelser före transplantationen (7 % vs 4 %; P = .004), anemi (9 % vs 3 %, P < .001) och trombocytopeni (9 % vs 3 %; P < .001).

En studie som undersökte utfallet av EMD rapporterade en signifikant förkortad PFS (18 månader vs 30 månader; P = .003) men ingen statistiskt signifikant skillnad i OS (36 månader vs 43 månader; P = .36) hos dem som hade EMD vid diagnosen jämfört med dem som inte hade det. Hobbs och Corbett föreslog att EMP klassificeras som (1) de som bryter benets cortex och växer lokalt eller (2) de som utvecklas i mjuk vävnad. De noterade också att EMP var vanligare hos dem med ökat uttryck av BJP (93 %) och Δ light chain (90 %). Blad et al rapporterade att 10 av 53 patienter (19 %) med IgD-myelom hade EMP. Extradurala tumörer hittades hos 7 av de 10 patienterna. Ytterligare åtta patienter utvecklade en EMP senare under sjukdomsförloppet. Det har också rapporterats om kompressioner av ryggraden och nervrötterna som resulterat i neurologiska brister. Patienter med IgD MM som presenterades som en testikeltumör och som senare utvecklade bukmassor och ascites har beskrivits. Kromosomedelsanalys av celler som erhållits från ascitisk vätska avslöjade aneuploidi och komplexa abnormiteter, inklusive 1q+, 2p+ och 14q+.

PCL är en sällsynt extramedullär manifestation av myelom och har ett dåligt kliniskt utfall. Som tidigare nämnts definieras den av förekomsten av > 2 × 109/L cirkulerande plasmaceller och/eller cirkulerande plasmaceller > 20 %. PCL förekommer hos 2-5 % av patienterna med IgD-myelom och kan uppträda de novo (primär PCL) eller som sekundär sjukdom som utvecklas hos patienter med avancerat myelom. Prognosen är mycket dålig vid sekundär PCL. Noel och Kyle rapporterade att patienter med sekundär PCL vanligen var äldre, med en högre incidens av lytiska lesioner och trombocytopeni och en medianöverlevnad på endast 1,3 månader. Vissa rapporter tyder på att PCL är associerat med IgD-myelom, medan andra visar ett samband med IgE. En högre incidens av t(11;14)(q13;q32) rapporterades vara förknippad med PCL, medan en annan studie rapporterade t(11;14) som kännetecken för IgE-myelom.

Perinent laboratorievärden som rapporterats vid IgD-myelom inkluderar en högre frekvens av anemi (Hb < 10 g/dL); hyperkalcemi (> 11 mg/dL i 22 % till 30 %); Förhöjda kreatininnivåer (> 2 mg/dL i 33 % till 54 %), en tendens att föredra Δ lätt kedja framför κ, den vanliga förekomsten av cytogenetiska avvikelser och, som tidigare nämnts, förhöjda nivåer av LDH, B2M och CRP i serum. Även om trombocytantalet vanligtvis var inom normala gränser var förekomsten av trombocytos associerad med amyloidos i en studie. En serum M-spik på > 2 g/dL noterades hos endast 14 % av IgD MM-patienterna, medan en lätt kedja M-komponent i urinen vid elektrofores på > 4 g/dL observerades hos 28 % av patienterna. I samma studie rapporterades också en nivå av M-protein i urinen på > 1 g/d hos mer än 60 % av patienterna. Urinljuskedja vid diagnosen rapporterades hos 61 % av patienterna av Reece et al. En lägre M-proteinnivå och högre serumalbumin- och B2M-nivåer rapporterades i en annan studie.

Den bias för Δ ljuskedjeexpression med ett omvänt ljuskedjeförhållande är ett karakteristiskt kännetecken för IgD MM. Blad et al rapporterade uttryck av Δ lätta kedjor hos 60 % av patienterna med IgD MM, Shimamoto et al rapporterade det hos 82 %, Jancelewicz et al rapporterade det hos 90 % och Morris et al rapporterade Δ lätta kedjor hos 75 % av patienterna. Medianöverlevnaden för patienter med κ respektive Δ lätta kedjor var 20 månader respektive 29 månader (P = 0,99). Njursvikt är vanligare vid presentationen i IgD MM. En ökning av serumkreatinin (> 2 mg/dL) har rapporterats i olika serier av IgD MM. Blad et al fann en förhöjd kreatininnivå (> 2 mg/dL) hos 33 % av patienterna med IgD MM, och Reece et al rapporterade förhöjt kreatinin hos 36 % av patienterna med denna variant. BJP noterades hos mer än 90 % av IgD MM-patienterna. Kombinationen av förhöjda kreatininnivåer, hyperkalcemi, hyperurikemi och utsöndring av lätta kedjor är ofta förknippad med njurinsufficiens vid IgD MM. Vid kvantitativa mätningar av enskilda immunoglobuliner såg Shimamoto et al en minskning av serumnivåerna av IgG (hos 52 % av patienterna), av IgA (hos 53 %) och av IgM (hos 46 %), tillsammans med en ökning av IgD (> 12 g/dL). Liknande resultat rapporterades av Blad et al, där 84 % av IgD MM-patienterna hade en minskning av en eller flera oinvolverade immunglobulinnivåer vid kvantitativa mätningar.

Utvärdering och behandling

Utvärderingen av en patient som misstänks ha IgD MM inleds med en fullständig anamnes och fysisk undersökning. Alla patienter med multipelt myelom som har en till synes fri lätt kedja utan ett IgG- eller IgA M-protein måste undersökas med avseende på förekomst av IgD och IgE. Som tidigare nämnts kan mängden IgD- och IgE-immunoglobulin i serum vara mycket låg och kan undgå att upptäckas med elektrofores. Patienterna får ibland en falsk diagnos av icke-sekretoriskt myelom eller lättkedjemyelom, men som tidigare nämnts förbises IgD-myelom ofta initialt.

Hanteringen av IgD-MM skiljer sig inte från den av IgG-MM, IgA-MM eller lättkedjemyelom och omfattar nya kemoterapieregimer och ASCT.

Blad et al rapporterade ett median-OS på 21 månader, med en överlevnad efter 3 år och 5 år på 36 % respektive 21 %. I samma studie fann man också en tendens till bättre överlevnad hos patienter som behandlades med kombinationskemoterapi jämfört med de som fick enskilda alkylerande medel (median 64 vs 20 månader; P = 0,09). Medianöverlevnaden hos japanska patienter med IgD MM rapporterades till 12 månader i en studie, medan en annan undersökning rapporterade OS på 13,7 månader.

Nyligen genomförda studier som jämför resultaten efter enbart kemoterapi jämfört med ASCT visar på en signifikant förbättring av överlevnaden när patienterna behandlas med högdosbehandling följt av ASCT. I en studie av 26 patienter med IgD MM fick 39 % kemoterapi följt av ASCT, medan 50 % fick enbart kemoterapi. Medianvärdet för PFS var 18 månader för dem som fick både kemoterapi och ASCT jämfört med 20 månader för patienter som behandlades med enbart kemoterapi, medan medianvärdet för OS inte uppnåddes för ASCT-gruppen och var 16 månader för dem som fick enbart konventionell kemoterapi. Wechalekar et al jämförde också resultaten för IgD-patienter efter ASCT jämfört med kemoterapi. Medianvärdet för PFS efter ASCT uppnåddes inte efter en medianuppföljning på 4 år; i jämförelse var medianvärdet för PFS 1,2 år i kemoterapigruppen. Den genomsnittliga OS efter ASCT var 5,1 år jämfört med 2 år för enbart kemoterapi (P = 0,09). Sharma et al rapporterade att 15 av 17 IgD MM-patienter genomgick ASCT. Treåriga PFS- och OS-frekvenser hos dessa 15 patienter var 38 % respektive 64 %. Medianvärdet för PFS var 18 månader medan medianvärdet för OS var 45 månader. En jämförelse av dessa resultat med resultaten hos 104 patienter med icke-IgD MM som genomgick ASCT visade ingen signifikant skillnad i PFS eller OS (P = .86 respektive P = .74). Morris et al rapporterade 20 % CR och 66 % partiella svar (PR) efter induktionskemoterapi och 44 % CR och 66 % CR/PR efter transplantation. Medianvärdet för PFS var 23,7 månader och medianvärdet för OS var 43,5 månader hos patienter med IgD MM, jämfört med ett OS på 63,5 månader hos patienter med IgG, IgA eller MM med lätt kedja. Även om den rapporterade överlevnaden hos IgD MM var mindre än hos patienter med IgG MM, IgA MM och light chain MM var den fortfarande bättre än överlevnadsresultaten hos icke-transplanterade IgD-patienter.

I en liknande studie rapporterade Reece et al jämförbara resultat hos alla myelomisotyper och rekommenderade att ASCT ska erbjudas till alla berättigade patienter. Medianuppföljningen var 41 månader (intervall 2-130 månader) för IgD MM, medan mediantiden från diagnos till transplantation var 9 månader. PFS var 79 % vid 1 år och 38 % vid 3 år, medan OS var 87 % vid 1 år och 69 % vid 3 år för IgD MM. PFS för patienter med IgG MM var 78 % vid 1 år och 49 % vid 3 år. OS vid 1 år och 3 år var 86 % respektive 63 %.

TABELL 2

IgD multipelt myelom behandlingsresultat i olika serier

En koreansk studie av patienter som genomgick ASCT efter högdos kemoterapi rapporterade dock en median händelselös överlevnad (EFS) och OS på 6.9 månader och 12 månader hos patienter med IgD MM, jämfört med EFS och OS på 11,5 månader respektive 55,5 månader hos patienter med IgG MM, IgA MM och MM med lätt kedja. En sammanfattning av utvalda myelomstudier både före och under eran av nya medel och transplantation presenteras i tabell 2. Även om bot är sällsynt vid myelom ansågs en patient med IgD MM vara botad och var sjukdomsfri efter 21 års behandling. Han dog av ett orelaterat bronkogena karcinom, och en post mortem-undersökning bekräftade frånvaron av myelom.

IgE-myelom

IgE MM är en sällsynt sjukdom och utgör endast 0,01 % av alla patienter med MM. Det första fallet rapporterades 1967, och färre än 50 fall har beskrivits hittills. I ett rapporterat fall följdes en patient med IgE monoklonal gammopati av obestämd betydelse i 12 år innan han utvecklade symptomatisk MM. Med tanke på IgE MM:s sällsynthet samlas kunskapen om detta tillstånd från isolerade fallrapporter och ett fåtal små fallserier. En genomgång av 29 publicerade fall av Macro et al rapporterade en medelålder vid diagnosen på 62 år, med en liten övervikt av manliga patienter. De kliniska dragen hos IgE MM liknar dem hos IgG MM, IgA MM och MM med lätta kedjor samt IgD MM. Bensmärta, anemi, njursvikt, hyperkalcemi, BJP, amyloidos och en ökad förekomst av PCL noteras ofta. Medianöverlevnaden för de 29 patienter som Macro et al rapporterade var 16 månader. Förekomsten av t(11;14)(q13;q32) rapporterades hos 83 % av patienterna med IgM MM, IgE MM och icke-sekretorisk MM. Detta var fem gånger högre än den andel som rapporterades hos patienter med IgD MM. Denna translokation är således ett kännetecken för IgE MM. Även om överlevnadstiden i allmänhet är kort, överlevde en patient som diagnostiserades med IgE MM vid 56 års ålder i mer än 20 år och dog av kroniska komorbiditeter vid 77 års ålder.

Processen för utvärdering och behandling av IgE MM liknar den för de andra isotyperna. Övervakning av sjukdomssvaret vid IgE MM kan vara svårt på grund av överskott av antigennivåer. Hua et al rapporterade en ökning av Krebs von den Lungen-6 (KL-6)-nivåerna i serum vid IgE MM och föreslog att KL-6 används för sjukdomsövervakning.

Morris et al, som rapporterade om en serie på 13 patienter med IgE MM, noterade CR-frekvenser på 60 % efter ASCT, jämfört med 28 % CR totalt sett för patienter med IgG MM, IgA MM och MM med lätta kedjor. Medianvärdet för PFS var detsamma i båda grupperna. Median OS var 33 månader hos de 13 patienterna med IgE MM, jämfört med en median OS på 62 månader för de vanliga myelomtyperna.

Slutsatsen är att IgD MM och IgE MM är ovanliga varianter av myelom. Deras kliniska egenskaper liknar de övriga isotyperna, men det verkar finnas en ökad förekomst av amyloidos och EMD i IgD MM och en ökad förekomst av PCL i IgE MM. När det finns en misstanke om diagnosen myelom och endast monoklonala lätta kedjor påvisas i serum eller urin måste patienten undersökas för förekomst av IgD- och IgE-monoklonala proteiner. Även om svaret på kemoterapi och ASCT är tillfredsställande har OS varit kortare. De flesta av de rapporterade uppgifterna om IgD MM och IgE MM rapporterades dock innan de nya medel som nu används i denna situation (thalidomid, bortezomib och lenalidomid) fanns tillgängliga. Svaret på behandling hos patienter med IgD MM liknar det hos patienter med andra isotyper av myelom, men överlevnaden är i allmänhet kortare än hos patienter med vanliga myelom. I den nuvarande eran av ny behandling och autolog transplantation har den rapporterade överlevnaden förbättrats för patienter med IgD MM som genomgått ASCT, jämfört med dem som inte genomgått ASCT. Fler studier behövs för att hjälpa oss att bättre förstå biologin hos sällsynta myelom och för att ytterligare förbättra resultaten för patienterna.

Finansiellt avslöjande: Författarna har inga betydande ekonomiska intressen eller andra förbindelser med tillverkare av produkter eller leverantörer av tjänster som nämns i den här artikeln.

1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multipel myelom. N Engl J Med. 2004;351:1860-73.

2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Genomgång av 1027 patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom. Mayo Clinic Proc. 2003;78:21-33.

3. Arpin C, de Bouteiller O, Razanajaona D, et al. Den normala motsvarigheten till IgD-myelomceller i germinalcentret uppvisar en omfattande muterad IgVH-gen, Cmu-Cdelta-omkoppling och uttryck av lambda-lättkedja. J Exp Med. 1998;187:1169-78.

4. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L, et al. Translokation t(11;14)(q13;q32) är kännetecknande för IgM-, IgE- och icke-sekretoriska multipla myelomvarianter. Blod. 2003; 101:1570-1.

5. Rowe DS, Fahey JL. En ny klass av humana immunglobuliner. I. Ett unikt myelomprotein. J Exp Med. 1965;121:171-84.

6. Bladé J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multipelt myelom: presenterade egenskaper, svar på terapi och överlevnad i en serie av 53 fall. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.

7. Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. IgD multipelt myelom. Genomgång av 133 fall. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.

8. Morris C, Drake M, Apperley J, et al. Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica. 2010;95:2126-33.

9. Reece DE, Vesole DH, Shrestha S, et al. Utfallet för patienter med IgD- och IgM-multipelt myelom som genomgår autolog hematopoietisk stamcellstransplantation: en retrospektiv CIBMTR-studie. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:458-63.

10. Hua J, Hagihara M, Inoue M, Iwaki Y. Ett fall av IgE-multipel myelom som uppvisar en hög nivå av Krebs von den Lungen-6 i serum. Leuk Res. 2012;36:e107-9.

11. Bladé J, Kyle RA, Greipp PR. Presentation och prognos hos 72 patienter med multipelt myelom som var yngre än 40 år. Brit J Haematol. 1996;93:345-51.

12. Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. A new risk grouping for IgD myeloma based on analysis of 165 Japanese patients. Eur J Haematol. 1991;47:262-7.

13. Fibbe WE, Jansen J. Prognostic factors in IgD myeloma: a study of 21 cases. Scand J Haematol. 1984;33:471-5.

14. Nair B, Waheed S, Szymonifka J, et al. Immunoglobulinisotyper i multipelt myelom: laboratoriekorrelat och prognostiska implikationer i protokoll för totalbehandling. Brit J Haematol. 2009;145:134-7.

15. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. Benmärgens mikromiljöns roll i myeloms patofysiologi och dess betydelse för utvecklingen av effektivare terapier. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1007-34, vii-viii.

16. Hobbs JR, Corbett AA. Yngre ålder vid presentation och extraosseös tumör vid IgD-myelomatos. Br Med J. 1969;1:412-4.

17. Lolin YI, Lam CW, Lo WH, et al. IgD multipelt myelom med kompression av bröstkotpelaren på grund av epidural extraosseös tumörspridning. J Clin Pathol. 1994;47:669-71.

18. Gertz MA, Buadi FK, Hayman SR, et al. Immunoglobulin D amyloidos: en distinkt enhet. Blod. 2012;119:44-8.

19. Bryce AH, Ketterling RP, Gertz MA, et al. Translokation t(11;14) och överlevnad hos patienter med lätt kedja (AL) amyloidos. Haematologica. 2009;94:380-6.

20. Varettoni M, Corso A, Pica G, et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010;21:325-30.

21. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, et al. Extramedullär sjukdom ger dålig prognos vid multipelt myelom och är överrepresenterad i högrisksjukdom även i en tid med nya medel. Haematologica. 2012;97:1761-7.

22. Ishii K, Yamato K, Kubonishi I, et al. IgD-myelom som presenterar sig som en testikeltumör: etablering och karakterisering av en IgD-sekreterande myelomcellinje. Am J Hematol. 1992;41:218-24.

23. Kyle RA, Maldonado JE, Bayrd ED. Plasmacellleukemi. Rapport om 17 fall. Arch Intern Med. 1974;133:813-8.

24. Noel P, Kyle RA. Plasmacellleukemi: en utvärdering av svaret på behandlingen. Am J Med. 1987;83:1062-8.

25. Garcia-Sanz R, Orfao A, Gonzalez M, et al. Primär plasmacellleukemi: kliniska, immunfenotypiska, DNA-poidiska och cytogenetiska egenskaper. Blood. 1999;93:1032-7.

26. Talamo G, Castellani W, Dolloff NG. Prozoneffekt av IgE-nivåer i serum i ett fall av plasmacellleukemi. J Hematol Oncol. 2010;3:32.

27. Avet-Loiseau H, Daviet A, Brigaudeau C, et al. Cytogenetiska analyser, interfasanalyser och flerfärgsanalyser av fluorescens in situ-hybridisering vid primär plasmacellleukemi: en studie av 40 patienter vid diagnosen, på uppdrag av Intergroupe Francophone du Myelome och Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Blood. 2001;97:822-5.

28. Kyle RA. Multipel myelom: genomgång av 869 fall. Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic. 1975;50:29-40.

29. Maisnar V, Hajek R, Scudla V, et al. Högdos kemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation förändrar prognosen för IgD multipelt myelom. Bone Marrow Transplant. 2008;41:51-4.

30. Wechalekar A, Amato D, Chen C, et al. IgD multipelt myelom – en klinisk profil och resultat med kemoterapi och autolog stamcellstransplantation. Ann Hematol. 2005;84:115-7.

31. Sharma M, Qureshi SR, Champlin RE, et al. Utfallet av IgD-myelom efter autolog hematopoietisk stamcellstransplantation liknar andra Ig-subtyper. Am J Hematol. 2010;85:502-4.

32. Chong YP, Kim S, Ko OB, et al. Poor outcomes for IgD multiple myeloma patients following high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: a single center experience. J Korean Med Sci. 2008;23:819-24.

33. Kyle RA. IgD multipelt myelom: ett botemedel efter 21 år. Am J Hematol. 1988;29:41-3.

34. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I. IgE lambda monoklonal gammopati och amyloidos. Int Arch Allergy Immunol. 1997;112:415-21.

35. Johansson SG, Bennich H. Immunologiska studier av ett atypiskt (myelom) immunglobulin. Immunology. 1967;13:381-94.

36. Ludwig H, Vormittag W. ”Benign” monoklonal IgE-gammopati. Br Med J. 1980;281:539-40.

37. Macro M, André I, Comby E, et al. IgE multipelt myelom. Leuk Lymphoma. 1999;32:597-603.

38. Hayes MJ, Carey JL, Krauss JC, et al. Low IgE monoclonal gammopathy level in serum highlights 20-yr survival in a case of IgE multiple myeloma. Eur J Haematol. 2007;78:353-7.

39. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117:4701-5.