Alai

Översikt

Paraneoplastisk limbisk encefalit är en delmängd av en större grupp autoimmuna encefaliter som kännetecknas av en dominerande involvering av det limbiska systemet. Patienterna presenterar sig med subakut debut av förvirring, beteendeförändringar, korttidsminnesförlust och kramper. MRT av hjärnan visar hyperintensiva lesioner i T2-viktade och FLAIR-bilder som involverar de mediala aspekterna av temporalloberna. Småcellig lungkarcinom är den vanligaste associerade neoplasmen följt av testikulära könscellstumörer, tymom och Hodgkins sjukdom. Förekomsten av antineuronala antikroppar hos patienter med limbisk encefalit stöder en autoimmun patogenes och kan vägleda sökandet efter en underliggande tumör. Sedan den första beskrivningen av antikroppar som kände igen antigener som finns i kärnan eller cytoplasman hos tumörceller och neuroner (onkoneuronala antikroppar) har det funnits ett ständigt växande antal cirkulerande antineuronala antikroppar som är associerade med paraneoplastisk och icke-paraneoplastisk limbisk encefalit, och annan autoimmun encefalit som är inriktad på neuronala ytantigener. Till skillnad från onkoneurala antikroppar tyder antikroppar mot ytantigen inte alltid på att den limbiska encefaliten är paraneoplastisk, men patienter som har dessa antikroppar förbättras vanligen med immunterapi och de har ett mer gynnsamt resultat.

Nyckelpunkter

	– Patienter med limbisk encefalit uppvisar varierande kombinationer av korttidsminnesförlust, kramper och psykiatriska störningar.
	– Diagnosen paraneoplastisk limbisk encefalit kräver förekomst av ett kliniskt syndrom som uppfyller de etablerade kriterierna för limbisk encefalit och diagnosen av en tumör inom fem år efter diagnosen av den limbiska encefaliten.
	– Småcellig lungkarcinom, tymom, testikulära könscellstumörer och Hodgkins sjukdom är de tumörer som oftast förknippas med paraneoplastisk limbisk encefalit.
	– Förekomsten av antineuronala (”onkoneurala”) antikroppar eller specifika antikroppar mot neuronala ytantigen hos en patient med limbisk encefalit väcker misstanke om en underliggande tumör och kan styra sökandet efter tumören.
	– En varierande andel av patienterna med paraneoplastisk limbisk encefalit uppvisar neurologisk förbättring med framgångsrik tumörbehandling eller immunosuppressiv behandling.
	– Tidig diagnos, association med antikroppar mot ytantigen och snabb behandling ökar sannolikheten för framgång.

Historisk anmärkning och terminologi

Paraneoplastisk limbisk encefalit som en klinisk-patologiskt enhet beskrevs första gången av Corsellis och kollegor 1968 (Corsellis et al 1968). Även om tidigare rapporter hade identifierat syndromet (Brierley et al 1960) var Corsellis artikel den första som angav ett potentiellt samband mellan de neurologiska symtomen och den underliggande cancern. På 1970-talet och i början av 1980-talet trodde man att limbisk encefalit nästan alltid förekom i samband med en neoplasm, vanligen småcellig lungcancer eller, i sällsynta fall, andra tumörer. Från och med mitten av 1980-talet gav upptäckten av anti-Hu-antikroppar hos vissa patienter stöd åt en autoimmun patogenes för paraneoplastisk limbisk encefalit. Studier under de senaste 10-15 åren har gett mycket ny information (Dalmau och Graus 2018), bland annat: (1) identifiering av ett ständigt ökande antal antineuronala antikroppar som är associerade med limbisk encefalit, (2) utökning av listan över neoplasmer som oftast är associerade med limbisk encefalit, särskilt tymom, testikulära könscellstumörer och Hodgkins sjukdom; (3) Insikt om att paraneoplastisk limbisk encefalit till stor del kan delas in i subtyper baserat på kopplingar mellan särskilda tumörer, antineuronala antikroppar, kliniska särdrag och svar på behandling, och (4) insikt om att paraneoplastisk limbisk encefalit troligen bör betraktas som en undergrupp av autoimmun limbisk encefalit, vars incidens är större än vad man tidigare trott. I likhet med Lambert-Eaton myastheniskt syndrom kan limbisk encefalit vara idiopatisk eller ha en paraneoplastisk etiologi. För närvarande är den icke-paraneoplastiska formen av limbisk encefalit associerad med LGI1-antikroppar (Irani et al 2010; Lai et al 2010; Vincent et al 2011) mycket vanligare än den paraneoplastiska limbiska encefalit associerad med olika typer av antikroppar.

Diagnostiska kriterier för paraneoplastisk limbisk encefalit enligt en genomgång av 50 patienter som publicerades år 2000 (Gultekin et al 2000) och i en genomgång av en multinationell europeisk panel (Graus et al 2004) omfattar i allmänhet följande: (1) subakut debut av minnesförlust, kramper och psykiatriska symtom, (2) neuropatologiska, neuroimaging- eller EEG-bevis för involvering av det limbiska systemet och (3) cancerdiagnos inom 5 år efter debut av det neurologiska syndromet. Närvaron av onkoneurala antikroppar (HU, CRMP5, Ma2) eller vissa typer av antikroppar mot neuronala ytreceptorer, främst GABAbR- eller AMPAR-antikroppar hos en patient med limbisk encefalit ökar misstanken om en underliggande neoplasm, men vissa patienter med paraneoplastisk limbisk encefalit har inga påvisbara autoantikroppar (Graus et al 2018).

Det måste betonas att inte all paraneoplastisk encefalit kan definieras som limbisk encefalit. Till exempel är den vanligaste autoimmuna encefalit den som är associerad med NMDAR-antikroppar och upp till 58 % av kvinnor mellan 18 och 35 år med denna encefalit har ett underliggande teratom i äggstockarna. Dessa kvinnor har en paraneoplastisk encefalit men den kliniska och radiologiska profilen skiljer sig mycket från limbisk encefalit (Dalmau et al 2008; Dalmau et al 2011; Titulaer et al 2013). I en studie föreslog en panel av neurologer följande kliniska kriterier för att ställa diagnosen limbisk encefalit innan resultaten av bestämningen av antineuronala antikroppar eller fynd av en tumör: (1) Subakut debut (snabb progression < 3 månader) av arbetsminnesbrist (”korttidsminnesförlust”), kramper eller psykiatriska symtom som tyder på involvering av det limbiska systemet; (2) bilaterala FLAIR/ T2-avvikelser på MRT som är starkt begränsade till de mediala temporalloberna; (3) pleocytos i CSF (WBC > 5/mm3) eller EEG med epileptisk eller långsam aktivitet som involverar temporalloberna; och (4) rimlig uteslutning av alternativa orsaker (Graus et al 2016). Dessa kriterier bör öka det diagnostiska förtroendet och stödja att immunterapi inleds så snart som möjligt.

Tabell 1. Diagnostiska kriterier för limbisk encefalit

	Alla 4 av följande krav:*
	(1) Subakut debut (snabb utveckling < 3 månader) av arbetsminne (”korttidsminnesförlust”) och episodiskt minne, kramper eller psykiatriska symtom som tyder på att det limbiska systemet är involverat.
	(2) Bilaterala MRI FLAIR/T2-avvikelser som är starkt begränsade till amygdala och mediala temporallober.**
	(3) Minst 1 av följande:
		(a) Pleocytos i CSF (WBC > 5/mm3)
		(b) EEG med epileptisk eller långsam aktivitet som involverar temporalloberna
	(4) Rimlig uteslutning av alternativa orsaker.
	* Om ett av de tre första kraven saknas är nivån ”säker” och kan endast uppnås genom påvisande av antikroppar mot proteiner på cellytan, synaptiska proteiner eller onkoneurala proteiner. ** Fluorodeoxyglukos positronemissionstomografi (FDG-PET) kan användas för att uppfylla detta krav.