Alai

Vårt långsiktiga mål är att undersöka mekanismerna för sekretion och verkan av sekretin och cholecystokinin (CCK) för att bättre förstå fysiologin och patofysiologin hos de två tarmhormonerna. Detta förslag syftar till att testa två huvudhypoteser: 1) Frisättningen av sekretin och cholecystokininin är luminalt medierad av frisättande faktorer som utsöndras från den övre tunntarmsslemhinnan och de två hormonernas verkan på den exokrina sekretionen i bukspottkörteln styrs av hormonerna i bukspottkörtelns öar, inklusive insulin, pankreatisk polypeptid, somatostatin och glukagon. Pankreasjuice eller proteaser i övre tunntarmen undertrycker frisättningen av både CCK och/eller sekretin och den exokrina sekretionen från bukspottkörteln i den interdigestiva och/eller intestinala fasen. Återkopplingsreglering av den exokrina bukspottkörteln som observerats hos råttor, hundar och människor har visat sig vara hormonellt medierad. Dessa observationer tyder på att det finns trypsinkänsliga frisättningsfaktorer för de två hormonerna. De frisättande faktorerna återfinns i råttans övre tarmsekret som trypsinkänsliga peptider. Förekomsten av dessa faktorer kommer att bekräftas ytterligare hos råtta och hund. Först kommer den sekretinfrisättande faktorn (S-RF) att isoleras från tarmsyreperfusat eller extrakt från råttor och hundar och renas till homogenitet. Deras primära struktur kommer att bestämmas. Därefter kommer CCK-frisättande faktorer (CCK-RF) att isoleras och renas, och deras struktur kommer att bestämmas. Båda faktorerna kommer att syntetiseras på beställning och deras specifika radioimmunoassay kommer att utvecklas. Mekanismen för frisättning av S-RF eller CCK-RF och deras verkan in vivo och in vitro kommer sedan att undersökas. Hos medvetna råttor undertrycker immunoneutralisering av cirkulerande insulin med ett anti-insulin-serum från kanin fullständigt den exokrina sekretionen från bukspottkörteln som stimuleras av en flytande måltid eller exogent sekretin och CCK-8. Det undertrycker också frisättningen av sekretin och CCK. Insulinets effekt på sekretinets och CCK:s verkan kommer att undersökas hos råttor, hundar och människor samt hos djur och patienter med diabetes mellitus. Undersökningen kommer att utvidgas till isolerade perfunderade pankreasmodeller av normala och diabetiska råttor och hundar för att belysa insulinets verkningsmekanism och de tre pankreashämmande hormonernas roll i den exokrina bukspottkörteln. Den föreslagna studien kommer att berika den grundläggande kunskapen om fysiologi och patofysiologi för sekretin och CCK och den exokrina funktionen i bukspottkörteln, och den kommer också att hjälpa oss att bättre hantera patienter med nedsatt matsmältnings- och absorptionsfunktion samt diabetes.