Diskussion
I dessa fem fall presenterade de tre första patienterna initialt resektabel sjukdom och genomgick pankreasoduodenektomi medan de andra två patienterna hade lokalt avancerad borderline resektabel sjukdom. En av patienterna med lokalt avancerad sjukdom kunde genomgå subtotal distal pankreatektomi och abdominell lymfadenektomi efter att ha fått neoadjuvant kemo-kemoradiation-kemoterapi med fullständigt radiologiskt och patologiskt svar. Alla fem patienterna utvecklade lungmetastaser ungefär två år efter den första behandlingsmetoden och de lever fortfarande (29, 35, 39, 39 respektive 48 månader från den första diagnosen). Vid tidpunkten för denna rapport verkar alla patienter fortfarande ha stabil sjukdom.
Olika studier har genomförts för att identifiera prognostiska faktorer för överlevnad hos patienter med bukspottkörtelcancer. Nästan alla dessa studier inkluderade patienter med lokalt avancerad sjukdom oavsett om de var kirurgiska kandidater eller inte. Även om 15-20 % av patienterna kan genomgå kirurgi vid lokal sjukdom (9) bestäms överlevnaden i denna patientgrupp av negativa prognostiska faktorer, bland annat positiv resektionsmarginal, tumörstorlek, positiv peritonealcytologi, positiva lymfkörtlar eller lymfkörtelkvot och förhöjda preoperativa och postoperativa CA19-9-nivåer (10-12). Femårsöverlevnaden efter pankreasoduodenektomi är cirka 25-30 procent för nodnegativ och 10 procent för nodpositiv sjukdom (13-15). I en studie undersöktes 10-årsöverlevnaden hos patienter efter kirurgisk resektion av tumören och det konstaterades att DNA-innehåll (ploidy-nivå), patologisk tumörstorlek och lymfkörtelmetastaser var de starkaste prognostiska indikatorerna för patientens långtidsöverlevnad. Efter 10 år levde endast 7 % av patienterna med diploida cancerformer, medan ingen av patienterna med aneuploida karcinom hade överlevt (P=0,0001) (16). Resultaten från dessa studier skiljde dock inte mellan subtyper av sjukdom och om det finns någon inverkan på överlevnaden baserat på de platser där sjukdomen återinsjuknar. Bukspottkörtelcancer är känd som en snabbväxande och dödlig malignitet med vitt spridda metastaser som står för 70 % av de cancerrelaterade dödsfallen och verkar vara relaterad till antingen sen diagnos eller tidig spridning av sjukdomen till avlägsna organ. För att förbättra överlevnaden och behandlingsresultaten, särskilt med tanke på bristen på nya medel, har ansträngningar gjorts för att förstå sjukdomens histologi och biologi i olika stadier av utvecklingen.
Pankreascancer har visat sig vara en genetiskt utvecklande och heterogen sjukdom (17-19). Denna maligna utveckling är resultatet av ackumulerade cytologiska atypier i väldefinierade prekursorförändringar i bukspottkörteln som kallas pankreatisk intraepitelial neoplasi (PanIN) och som uppstår från en stamcellsliknande/progenitorcellspopulation i bukspottkörteln. Därför vet man inte mycket om de mekanismer som är ansvariga för cancerutvecklingen med tanke på mångfalden av klonala populationer som isolerats från patientbiopsier (20). Intressant nog undersökte Lacobuzio-Donahue de kliniska och molekylära egenskaperna hos sjukdom i ett avancerat stadium och kunde bevisa att avancerad bukspottkörtelcancer består av distinkta morfologiska och genetiska subtyper med betydligt olika metastaseringsmönster som inte korrelerade med klinisk-patologiska egenskaper hos dessa patienter vid den första diagnosen eller deras behandlingshistoria (21). I en studie som instiftats av Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) utvärderades den klonala släktskapen mellan olika karcinomprover inom en individ med metastaserad sjukdom genom att analysera genetiska förändringar från olika prover hos samma patient. De fann att den genetiska heterogeniteten hos metastaser återspeglas av vad som finns inom det primära karcinomet (22). Även i denna studie klassificerade de de upptäckta mutationerna i två kategorier, kategorin foundermutationer som innefattar identiska mutationer som hittas i alla prover (vilka är de kända drivarmutationerna för bukspottkörtelcancer) och kategorin progressormutationer som motsvarar mutationer som hittas i en delmängd av proverna för varje patient. För att fastställa arten av den genetiska heterogeniteten hos olika kloner gjordes en efterföljande studie för att undersöka de proteomiska konsekvenserna i olika typer av bukspottkörtelcancer genom att studera celler som isolerats från olika platser hos samma individ. Detta avslöjade distinkta mönster av både övergripande proteomexpression och tyrosinkinasaktiviteter över de tre olika metastatiska lesionerna, vilket tyder på att det kan behövas en personaliserad terapi hos patienter med metastaserad sjukdom genom att administrera en kombination av medel som syftar till att rikta in sig på egenskaperna hos olika subkloner (23).
Den patientgrupp som vi presenterar hade endast lungmetastaser med en anmärkningsvärt förlängd överlevnad, vilket skulle kunna relateras till subklonala mutationer. Vi tror att en bättre förståelse av den genetiska utvecklingen av bukspottkörtelcancer kan göra det möjligt att identifiera olika subtyper av denna cancer, med patognomoniskt beteende och metoder för utveckling som kan hjälpa till att stratifiera patienter för olika behandlingsregimer. Dessutom kan en distinktion av metastaserna ha en inverkan på TNM-stadieindelningen och den totala överlevnaden vid metastasering.