INLEDNING
Diabetes är en viktig riskfaktor för kardiovaskulära sjukdomar. Patienter med kranskärlssjukdom (CAD) och diabetes har högre dödlighet och morbiditet än patienter utan diabetes. Data från studier som UK Prospective Diabetes Study tyder på att mycket god glykemisk kontroll är förknippad med färre kardiovaskulära händelser. Stram glykemisk kontroll kan dock öka risken för hypoglykemi.
Hypoglykemi är en mycket vanlig biverkning av insulinbehandling och, i mindre utsträckning, av behandling med sulfonureider. Riskfaktorer för allvarlig hypoglykemi är bland annat ålder, diabetesvaraktighet, strikt glykemisk kontroll, sömn, nedsatt medvetenhet om hypoglykemi, nedsatt njurfunktion, C-peptidnegativitet och tidigare historia av allvarlig hypoglykemi.
Akut hypoglykemi framkallar uttalade fysiologiska reaktioner, vars viktiga konsekvenser är att bibehålla glukostillförseln till hjärnan och främja hepatisk produktion av glukos. Blodflödet ökar till myokardiet, den splanchniska cirkulationen och hjärnan. Hypoglykemi och de snabba förändringarna i blodglukos har visat sig öka antalet motreglerande hormoner som epinefrin och nor-epinefrin, som kan framkalla vasokonstriktion och trombocytaggregation och därmed påskynda ischemi i hjärtmuskeln. Autonom aktivering, främst av det sympato-adrenala systemet, resulterar i stimulering av slutorganen och en kraftig frisättning av adrenalin som påskyndar hemodynamiska förändringar som takykardi, ökat perifert systoliskt blodtryck, sänkt centralt blodtryck och ökad myokardkontraktilitet med en ökad ejektionsfraktion. Den ökade aktiviteten hos det sympatiska nervsystemet och utsöndringen av andra hormoner och peptider, t.ex. den potenta vasokonstriktorn endotelin, har en uttalad effekt på den intravaskulära koagulerbarheten och viskositeten. Ökad plasmaviskositet uppstår vid hypoglykemi på grund av en ökad koncentration av erytrocyter, medan koagulationen främjas av trombocytaktivering och en ökning av faktor VIII och von-Willebrandfaktor. Endotelfunktionerna kan äventyras under hypoglykemi på grund av en ökning av C-reaktivt protein, mobilisering och aktivering av neutrofiler och trombocytaktivering.
Den katekolamininducerade ökade myokardkontraktiliteten kan inducera ischemi i myokardiet hos patienter med CAD. Det större syrebehovet tillgodoses inte på grund av inte bara de stela kärlen utan även endotelisk dysfunktion med bristande vasodilatation.
Flera studier har visat att hypoglykemi är förknippat med en signifikant förlängning av det korrigerade QT-intervallet (QTC) hos försökspersoner med och utan diabetes. Dessa förändringar ses sannolikt på grund av ökad katekolaminfrisättning under hypoglykemi, och särskilt QTC-förlängning kan leda till en hög risk för ventrikulär takykardi och plötslig död. Hyperinsulinemi och ökad sekretion av katekolaminer kan leda till hypokalemi under hypoglykemi, vilket potentierar hjärtats repolariseringsavvikelser. Dessa effekter kan reverseras med β-blockad och kaliumersättning.
Kardiovaskulär autonom neuropati eller nedsättning är associerad med ökad mortalitet. Effekter av antecedent hypoglykemi på den kardiella autonoma regleringen kan bidra till förekomsten av negativa kardiella händelser. Avvikelser i högfrekvent och lågfrekvent hjärtfrekvensvariabilitet har förknippats med hypoglykemi och ökad katekolaminfrisättning. Andra studier har dock inte funnit några samband mellan hjärtfrekvensvariabilitet, hypoglykemi och ökad katekolaminfrisättning.
Inflammation har förknippats med kardiovaskulära sjukdomar och diabetes. Episoder av hypoglykemi har visat sig vara förknippade med en ökning av inflammatoriska cytokiner, inklusive interleukin (IL)-6, IL-8, tumörnekrosfaktor (TNF)-α, C-reaktivt protein och endotelin-1. Dessa inflammatoriska cytokiner leder till endotelskador och avvikelser i koagulationen, vilket leder till en ökning av kardiovaskulära händelser. Inflammatoriska cytokiner som IL-1 har också visat sig öka svårighetsgraden av hypoglykemi och på så sätt upprätthålla en positiv återkopplingscykel. Studier har visat att endotelfunktionen kan äventyras vid akut hypoglykemi. Det har visat sig att kärlväggens styvhet ökar under hypoglykemi hos patienter med typ 1-diabetes av längre varaktighet än hos patienter med diabetes av kortare varaktighet. Hypoglykemi kan således öka risken för kardiovaskulära händelser, särskilt i undergrupper av patienter med långvarig diabetes. Inflammation och endoteldysfunktion kan potentiellt vara de förvärrande faktorer som bidrar till ökad kardiovaskulär risk vid allvarlig hypoglykemi, särskilt i undergruppen av patienter med redan existerande kardiovaskulär sjukdom, diabetes och allvarlig autonom neuropati.
Det är svårt att påvisa ett direkt samband mellan hypoglykemi och dödliga kardiovaskulära händelser, eftersom blodsockermätning och hjärtövervakning sällan utförs samtidigt. I ACCORD-studien noterades ett överskott av dödsfall i den intensiva behandlingsarmen, vilket ledde till att studien avbröts. I den mindre studien av veteraner med typ 2-diabetes, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), konstaterades allvarlig hypoglykemi öka risken för negativa händelser och dödsfall. Det har funnits flera fallrapporter som associerar angina med hypoglykemi. EKG-förändringar, inklusive ektopisk aktivitet, utplaning av T-vågor, ST-depression, ventrikulär takykardi och förmaksflimmer, har rapporterats i fall av lågt plasmaglukos.
Sluttande död under sömnen har beskrivits hos patienter med typ 1-diabetes, där mekanismen var en signifikant hjärtrytmrubbning inducerad av nattlig hypoglykemi. Många av dessa patienter har inga tecken på allvarlig hypoglykemiinducerad neuronal skada vid obduktion, vilket antyder att en hjärtarytmi hade utlösts av hypoglykemi, vilket resulterade i plötslig död. Trots den höga frekvensen av nattlig hypoglykemi hos unga patienter med typ 1-diabetes är plötslig nattlig död (”död i sängen”-syndromet) sällsynt.
Det finns allt fler bevis för att allvarlig hypoglykemi kan framkalla negativa kardiovaskulära utfall, t.ex. myokardiell ischemi eller hjärtarytmi. Episoder av allvarlig hypoglykemi är vanliga under intensivbehandling vid typ 1- och typ 2-diabetes i öppen och sluten vård. Det krävs större kliniska prövningar för att specifikt undersöka sambandet mellan hypoglykemi och kardiovaskulära händelser och för att närmare fastställa mekanismen. Utmaningen för läkarna är att sänka blodsockret till normala värden för att minska risken för långsiktiga komplikationer och samtidigt minimera hypoglykemi och hypoglykemiassocierad morbiditet och mortalitet.