Alai

av Christina Y. Weng, MD, MBA den 7 februari 2021.

Retinala kapillära hemangioblastom (RCH) (även kallade retinala angiom) kan vara ett tecken på von Hippel-Lindau-sjukdom (VHL), även om de också kan observeras som en isolerad enhet utan systemisk inblandning. RCH är den vanligaste och tidigaste manifestationen av VHL-sjukdomen och därför är en ögonläkare ofta involverad i vården av dessa patienter. Den här artikeln kommer att beröra viktiga begrepp om retinala kapillära hemangioblastom, som är ett viktigt kännetecken för VHL-syndromet. Ytterligare information om andra systemiska manifestationer av VHL-syndromet finns i artikelns resursavsnitt.

Internationell sjukdomsklassifikation (ICD)

• ICD-9-CM 759.6
• ICD-10-CM Q85.8

Von-Hippel Lindau sjukdom

von Hippel-Lindau sjukdom är ett ärftligt multisystem-syndrom som är förknippat med en germlinemutation av tumörsuppressorgenen VHL på den korta armen av kromosom 3. Incidensen av denna sjukdom är ungefär 1 på 36 000 levande födda och den ärvs i ett autosomalt dominant mönster med hög penetrering. Sjukdomen kännetecknas av tillväxt av olika godartade eller maligna tumörer i näthinnan och hjärnan, tillsammans med cystor i flera viscerala organ som njurar, bukspottkörtel och binjurar samt reproduktionsorgan. För att hantera dessa patienter krävs därför ett multidisciplinärt tillvägagångssätt.

Historia

Namnet VHL-sjukdomen härrör från två prestigefyllda europeiska läkare, Eugen von Hippel och Arvid Lindau, men andra

Eugene Von Hippel

har också bidragit till erkännandet av syndromet. Tidiga observatörer av syndromet var den engelske neurologen John Hughlings Jackson (1872) och den tyske ögonläkaren Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs beskrev detta angiomatösa tillstånd i näthinnan 1882 följt av Treacher Collins (1894) som noterade dess ärftliga karaktär. Några år senare, 1904, beskrev Eugen von Hippel (3 augusti 1867-5 september 1939), en tysk ögonläkare som studerade medicin i Heidelberg för Theodore Leber, angiom i näthinnan i sin banbrytande artikel med titeln ”Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut” (om en mycket sällsynt sjukdom i näthinnan), som han kallade ”angiomatosis retinae”. Coats beskrev ett liknande tillstånd också 1908.

Von Hippels ursprungliga rapport 1904

Det typiska sambandet mellan angiom i näthinnan och lillhjärnan beskrevs första gången 1905 av ögonläkaren Wilhelm Czermak från Prag, långt före Arvid Lindau (1926). Lindau, en svensk patolog, skrev en avhandling om associationen mellan cerebellära och retinala kapillära hemangiom som en ärftlig enhet. Han beskrev sina observationer i sin avhandling med titeln ”Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (övers. : Studier om cerebellära

Arvid Lindau

cystor. Structure, pathogenesis and relationship with angiomatosis retinae).

Lindaus arbete uppmärksammade neurokirurgen Harvey Cushing, som publicerade ett fall av cerebellärt hemangiom och hänvisade till denna entitet som ”Lindaus sjukdom”. Termen von Hippel-Lindaus sjukdom användes för första gången 1936 av Davison , men den användes inte allmänt förrän på 1970-talet.

Patofysiologi

VHL beror på en könsmutation i VHL-genen, som är en tumörsuppressorgen som ligger på den korta armen av kromosom 3 (3p25-26). Denna upptäckt av Latif och kollegor 1993 var ett banbrytande steg i förståelsen av den molekylära patologin för VHL-sjukdomen. Man tror nu att tumörbildningen vid VHL-sjukdom följer ”2-hit-modellen”, som Knudson ursprungligen antog för retinoblastom, dvs. att drabbade individer ärver en muterad VHL-gen som finns i alla celler hos de drabbade individerna. Endast de celler som genomgår en deletion eller mutation av den återstående vildtypsallelen och som ingår i ett mottagligt målorgan kommer dock att genomgå tumörbildning.

VHL-genen kodar för VHL-proteinet, som är ett tumörsuppressorprotein. Proteinet bildar ett komplex med andra proteiner, bland annat elongin B, elongin C och Cullin 2 (CUL2), för att bilda

VHL_HIF-banan.

VCB- CUL2-komplexet. Detta proteinkomplex spelar en viktig roll i den ubiquitinmedierade nedbrytningen av intracellulära proteiner genom proteasomen. Under normoxiska förhållanden binder VHL-proteinkomplexet till och riktar in sig på alfaunderenheterna av hypoxiinducerbara faktorer (HIF) 1 och 2 för ubiquitinmedierad nedbrytning genom proteasomen. HIF1a och HIF2 är potenta transkriptionsfaktorer som är viktiga för den cellulära responsen under hypoxiska förhållanden, eftersom de förbättrar glukosupptaget och ökar uttrycket av angiogena, tillväxt- och mitogena faktorer, inklusive vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), trombocytavledd tillväxtfaktor (PDGF), erytropoietin (EPO) och transformerande tillväxtfaktor (TGF).

Klinisk presentation

Juxtapapillärt hemangioblastom med betydande makulaexsudation

Perifert retinalt kapillärt hemangioblastom (Foto med tillstånd från dr.Lucy Young)

Retinalt kapillärt hemangioblastom (RCH) är den vanligaste och tidigaste manifestationen av VHL-sjukdomen med en genomsnittlig diagnosålder på 25 år. Den kliniska presentationen av retinalt kapillärt hemangioblastom varierar kraftigt beroende på tumörens storlek och läge. I en stor tvärsnittsstudie utförd av National Eye Institute där 335 VHL-patienter deltog var RCH unilateral i 42 % av fallen och bilateral i 58 %. Perifera lesioner identifierades hos cirka 85 % av patienterna och juxtapapillära lesioner hos 15 %. Perifera lesioner har ofta en subtil röd nyans och de är inte större än några hundra mikrometer. När proliferationen fortsätter utvecklar de ett mer nodulärt utseende som leder till ett karakteristiskt kliniskt utseende med markerade dilaterade och svullna afferenta och efferenta blodkärl. Ödem i näthinnan och hårda exudater ses ofta i samband med tumören och de kan ofta involvera makula. Juxtapapillära lesioner, som förekommer i cirka 11-15 % av fallen, kan orsaka pseudopapillödem från förhöjning och exsudation runt synnerven och kan vara den enda manifestationen av VHL-sjukdom i näthinnan. Retinala eller glaskroppsblödningar observeras sällan och förekommer i mindre än 3 % av fallen.

Klinisk diagnos

RCH som emanerar från synnerven. (A) Färgfoto, tidig (B) och sen (C) fluoresceinangiografi. SD-OCT som visar betydande subretinal vätska (D). B-scan som visar den förhöjda lesionen vid synnerven (E)

Diagnosen av retinalt kapillärt hemangioblastom är i första hand klinisk. Dilaterad fundusundersökning är nödvändig för att identifiera alla befintliga RCHs, eftersom de kan nå upp till 11 i antal. Ett klassiskt diagnostiskt fynd är de dilaterade, slingrande kärlen som leder till och bort från kärltumören. Fundusfotografering, särskilt ultra-widefield retinal imaging för att fånga de perifera lesionernas läge, antal och storlek kan vara till hjälp för att följa tillväxten eller regressionen av lesionerna. Fluoresceinangiografi visar vanligtvis tidigt läckage och markerad hyperfluorescens. Makulaödem i samband med dessa lesioner kan också upptäckas med hjälp av optisk koherenstomografi.

Fluoresceinangiografi av retinalt kapillärt hemangioblastom som visar tidigt och sent läckage (Photo Courtesy of Dr.Lucy Young)

Differentialdiagnos

Diagnosen av retinalt kapillärt hemangioblastom (RCH) kan oftast ställas baserat på dilaterad fundusundersökning tillsammans med noggrann utfrågning av tidigare medicinsk (om någon) och/eller familjehistoria. Nedan följer en lista med möjliga tillstånd som kan efterlikna RCH :

• Coat’s disease
• Racemosehemangiom
• Retinellt cavernöst hemangiom
• Retinellt makroaneurysm
• Vasoproliferativ tumör

Den juxtapapillära RCH kan dessutom efterlikna papillödem, papillit eller choroidal neovaskulär membran.

Causer till synförlust

I den största kohortstudie som utfördes av NEI var riskfaktorer för associerad synförlust patientens ålder och tumörens läge. Risken för allvarlig synförlust ökade också med förekomsten av juxtapapillära lesioner och med ökande antal perifera tumörer och omfattningen av den retinala involveringen. I samma studie hade cirka 77 % av patienterna en syn på 20/20 eller bättre medan den totala prevalensen av legal blindhet på grund av okulär VHL var låg på 5,7 % med en syn på mindre än 20/160 på det bättre seende ögat. Sammanfattningsvis kan synförlust till följd av RCH uppstå genom en rad olika mekanismer som anges nedan:

• Exsudation : ökning av kapillärtumörens vasopermeabilitet som leder till makulaödem eller exsudativ näthinneavlossning.
• Traktionseffekter : glialproliferation på tumörens yta kan inducera retinala striae & distorsion eller till och med traktionell näthinneavlossning
• Glaskroppsblödning : från ruptur och blödning av RCH i glaskroppshålan
• Neovaskulärt glaukom : Läckage av angiogena faktorer, såsom VEGF, till främre kammaren som orsakar neovaskularisering av vinkeln

Histopatologi

Histopatologi av retinalt kapillärt hemangioblastom. Patologiskt utseende av platt preparat av näthinnan från obduktion. Trypsin digestionsstudie av retinal kärlbädd med en mini VHL-lesion. (Image courtesy of Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library)

De tre huvudsakliga celltyperna i retinala kapillära hemangioblastom är endotelceller, pericyter och ”skummande” stromaceller. Endotelcellerna är fenestrerade, vilket utgör grunden för den exsudation som är karakteristisk för tumören. Stromacellerna innehåller rikligt med lipidvakuoler och ett fåtal organeller. Tidigare har ultrastrukturella och immunohistokemiska studier föreslagit att dessa ”stromala” celler kan representera lipidiserade fibrösa astrocyter eller gliaceller.

Med hjälp av vävnadsmikrodissektion och amplifieringstekniker med polymeraskedjereaktion visade Chan och medarbetare att de ”stromala” cellerna i det retinala angiomet har en fullständig förlust av VHL-genen och ett förstärkt VEGF-genuttryck. Det är känt att pVHL, produkten av VHL-suppressorgenen, nedreglerar uttrycket av den vaskulära endoteliala tillväxtfaktorn (VEGF). Vid avsaknad av pVHL uppregleras VEGF, vilket resulterar i neovaskularisering på och runt dessa retinala kapillära hemangioblastom. Denna studie gav ett mycket starkt bevis för att de vakuoliserade stromacellerna utgör den verkliga neoplastiska komponenten i retinala angiom. Detta stöds ytterligare av djurstudier, där VHL-genen selektivt har avlägsnats i astrocyter med hjälp av Cre-LoxP-teknik för betingad genmålning, vilket återger fenotypen för den mänskliga sjukdomen.

Hematoxylin- och Eosinfärgning av en RCH hos en patient med VHL-sjukdom. Lägg märke till de förstorade dilaterade kärlen (V) och de skummande stromacellerna (C).S=sclera . A = 20x, B=40x, C= 200x. Bilderna är en artighet av Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Behandling

Varierade behandlingsmetoder har rapporterats i litteraturen för behandling av RCH, inklusive observation, fotokoagulering med laser, kryoterapi, strålbehandling med plack- och protonstrålar och vitreoretinell kirurgi. Det är viktigt att notera att effektiviteten och tillämpligheten av dessa modaliteter påverkas mycket av

Perifer RCH som behandlas med laserfotokoagulering

tumörens läge (perifer vs juxtapapillär), tumörens storlek och slutligen närvaron av eventuella associerade fynd (t.ex.t.ex. subretinal vätska, exsudation, tecken på dragning).

Observation

Mycket små, icke visuellt hotande perifera lesioner (< 500uM) utan associerad exsudation kan observeras eftersom de kan genomgå regression eller förbli stabila. Observation är ofta att föredra vid juxtapapillära hemangiom, där tillämpningen av andra behandlingsmetoder är förknippad med betydande morbiditet.

Laserfotokoagulering

Argonlaserfotokoagulering har varit den viktigaste behandlingen för perifera lesioner som är mindre än 3,00 mm utan associerad subretinal vätska. Flera studier har studerat effekten av argonlaserfotokoagulering vid behandling av RCH och sammanfattas i följande tabell (endast studier med > 30 RCH inkluderades)

Kryoterapi

I fall där betydande subretinal vätska förekommer, RCH är belägen i främre delen och tumörstorleken är större än 3.00mm, är kryoterapi den föredragna modaliteten. Lincoff var en av pionjärerna som beskrev användningen av kryoterapi för behandling av RCH. Kryoterapitekniken är den som ursprungligen beskrevs av Welch. Temperaturer på -80oC och högst 2 fryscykler tillämpas för att kontrollera tumören.

Anti-VEGF

Användning av anti-VEGF har föreslagits som ett komplement vid behandling av RCH. Tyvärr finns det hittills ingen stor klinisk prövning som undersöker effekten av anti-VEGF-medel vid behandling av VHL-patienter. I en liten kohortstudie utförd av National Eye Institute visade behandling med ranibizumab (Lucentis) lovande, men minimal, framgång på de flesta VHL-relaterade hemangioblastom. I studien drogs slutsatsen att ranibuzimab kan bidra till kontroll av associerade fynd (dvs. minskning av subretinal vätska) men hade begränsad effekt på själva RCH.

Kirurgisk excision

Väldigt sällan kan RCH-tumörer orsaka leda till näthinneavlossning. Om detta är exsudativt kan observation förbli det bästa behandlingsalternativet, men om det finns en traktionell eller rhegmatogen komponent kan vitreoretinal kirurgi vara nödvändig. Det har funnits en handfull rapporter i litteraturen som beskriver tekniker som har använts vid excision av ett retinalt kapillärt hemangioblastom. De kliniska resultaten har varit blandade, men i flera fall har det rapporterats om visuell förbättring efter operationen. Se den här länken för en kirurgisk video som visar en teknik för resektion av RCH.

Andra behandlingsmetoder

Fotodynamisk dynamisk terapi och protonstrålning har också använts med varierande resultat, men mer data behövs.

Andra resurser

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

1. Maher, ER; Neumann, HP; Richard, S (2011 Jun). ”von Hippel-Lindaus sjukdom: en klinisk och vetenskaplig översikt”. European journal of human genetics : EJHG 19 (6): 617-23
2. H Magnus. Aneurysma arteriovenosum retinale. Virch Arch Path Anat, 60 (1874), pp. 38-44
3. Fuchs EF Aneurysma arterio-venosum retinae. Arch Augeneheild. 1882;11440- 444
4. Collins ET. Intraokulära utväxter (två fall, bror och syster, med märkliga vaskulära nyutväxter, troligen främst retinala, som påverkar båda ögonen). Trans Opthalmol Soc U K. 1894;14 : 141- 149
5. von Hippel E Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Kliniska observationer Arch Ophthalmol. 1904;59:83- 106
6. Coats G Former av näthinnesjukdom med massiv exsudation. R Lond Ophthal Hosp Rep. 1908;17440- 496
7. W Czermak. Patologiskt-anatomiska fynd vid den mycket sällsynta näthinnesjukdom som beskrivits av E. v. Hippel. Ber Dtsch Ophthal Ges, 32 (1906), pp. 184-195
8. Lindau A On the question of angiomatosis retinae and its cerebral complications. Acta Ophthalmol. 1927;4193- 226
9. Cushing H, Bailey P. Hemangiomas of the cerebellum and retina (lindau’s disease) ; with the report of a case . Arch Ophthalmol. 1928;57: 447-63
10. Davison C, Brock S, Dyke CG. Retinal och centralfckLRnervös hemangioblastomatos med viscerala förändringar (von Hippel-Lindaus sjukdom). Bull Neurol Instit NY 1936;5:72-93.
11. Latif, F. et al. Identifiering av tumörsuppressorgenen för von Hippel-Lindaus sjukdom. Science 260, 1317-1320 (1993)
12. Knudson, A.G. Ärftlig cancer, onkogener och antlonkogener. Cancer Res. 45, 1437-1443.
13. Maina H et al. Identifiering av nya VHL-målgener och samband med hypoxiska responsvägar. Oncogene (2005) 24, 4549-4558.
14. W.A Horton, V Wong, R Eldridge : von Hippel-Lindau sjukdomkliniska och patologiska manifestationer i nio familjer med 50 drabbade medlemmar. Arch Intern Med, 136 (1976), pp. 769-777
15. E.R Maher, J.R Yates, R Harries et al.Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. QJM, 77 (1990), pp. 1151-1163
16. J.M Lamiell, F.G Salazar, Y.E Hsia. von Hippel-Lindau-sjukdom som drabbar 43 medlemmar av en enda släkt. Medicine (Baltimore), 68 (1989), pp. 1-29
17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
18. J.A Oosterhuis, K Rubinstein: Hemangiom vid synskivan. Ophthalmologica, 164 (1972), pp. 362-374
19. A.R Webster, E.R Maher, A.T MoorefckLRClinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation. Arch Ophthalmol, 117 (1999), pp. 371-378
20. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
21. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
22. Green WR: Retina: kapillär hemangiom. I: Spencer WH, ed. Ophthalmic pathology: An atlas and textbook, Philadelphia: WB Saunders; 1996:709-718.
23. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: en ultrastrukturell studie och lipidanalyser. Cancer 1976; 38:2042-2056.
24. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: en ultrastrukturell studie och lipidanalyser. Cancer 1976; 38:2042-2056.
25. Chan CC, Vortmeyer AO, Chew , et al: VHL-gen-deletion och ökat VEGF-genuttryck upptäcks i stromacellerna i retinala angiom. Arch Ophthalmol 1999; 117:625-630
26. Kurihara T., Kubota Y., Ozawa Y., Takubo K., Noda K., Simon M.C., Johnson R.S., Suematsu M., Tsubota K., Ishida S., et al. 2010. von Hippel-Lindau-proteinet reglerar övergången från det fosterlika till det vuxna cirkulationssystemet i retina. Utveckling. 137:1563-1571. doi: 10.1242/dev.049015.
27. Kurihara T, Westenskow PD, Krohne TU, Aguilar E, Johnson RS, Friedlander M. Astrocyte pVHL and HIF-alpha isoforms are required for embryonic-to-adult vascular transition in the eye. J Cell Biol. 2011;195(4):689-701
28. D Schmidt, E Natt, H.P Neumann.Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease.Eur J Med Res, 5 (2000), pp. 47-58
29. M.B Gorin.von Hippel-Lindau disease clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Semin Ophthalmol, 7 (1992), s. 182-191
30. Bonnet M, Garmier G, Tlouzeau S, Burtin C: . J Fr Ophtalmol 7:545-55, 1984
31. H Lincoff, J McLean, R Long The cryosurgical treatment of intraocular tumors Am J Ophthalmol, 63 (1967), pp. 389-399
32. R.B Welch von Hippel-Lindau Diseasethe recognition and treatment of early angiomatosis retinae and the use of cryosurgery as an adjunct to therapy Trans Am Ophthalmol Soc, 68 (1970), pp. 367-424
33. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Landau disease. Ophthalmology. 2008;115(11 ):1957-64
34. Schlesinger T, Appukuttan B, Hwang T, et al. Intern en bloc-resektion och genetisk analys av retinalt kapillärt hemangioblastom. Arch Ophthalmol. 2007 Sep;125(9):1189-93.
35. Khurshid GS.Transvitreal endoresection of refractory retinal capillary hemangioblastoma after feeder vessel ligation. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013 May-Jun;44(3):278-80.
36. Weng CY, Shetlar DJ, Beltran B. En Bloc Resection of a Retinal Capillary Hemangioblastoma in a Young Female. Ophthalmology. 2018 Aug;125(8):1188.
37. Barbazetto IA, Schmidt-Erfurth UM: Fotodynamisk terapi vid behandling av intraokulära angiom. Presenterad vid American Academy of Ophthalmology. Orlando, FL, USA, 1999
38. J.D Palmer, E.S GragoudasAdvances in treatment of retinal angiomasInt Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170
39. J.D Palmer, E.S Gragoudas. Framsteg i behandlingen av retinala angiom. Int Ophthalmol Clin, 37 (1997), s. 150-170