EBV och CMV, som tillhör herpesvirusfamiljen, skapar livslång latent infektion. Mer än 90 % av de vuxna har förvärvat dessa två virus . Spädbarn från familjer med lägre socioekonomisk nivå tenderar att bli smittade något tidigare än barn från bättre ställda familjer. I utvecklade länder kan den primära EBV-infektionen ofta fördröjas till tonåringar och unga vuxna, medan prevalensen av IgG-antikroppar mot VCA av EBV i utvecklingsländer kan vara upp till 80 % vid fem års ålder utan att påvisbara symtom rapporteras. I den här studien fanns det endast 63 barn (38,4 %) under sex år med EBV-primär eller tidigare infektion. Anledningen till att denna procentandel är mycket lägre än i tidigare studier kan vara att de objekt som valdes ut för denna studie uppvisade vissa symtom på IM. Vissa författare har noterat att maternella antikroppar mot EBV, av vilka de flesta försvinner vid fyra månaders ålder, kan tjäna till att förhindra infektion under tidig spädbarnstid . EBV-primärinfektion kan inträffa hos spädbarn 2-3 månader efter det att moderns antikroppar försvunnit , vilket innebär att EBV-primärinfektion kan inträffa hos spädbarn vid sex månaders ålder. I en studie från 2001 i Hongkong konstaterades att den tidigaste uppkomsten av EBV-primärinfektion hos vissa spädbarn inträffade vid åtta månaders ålder, medan det yngsta spädbarnet med EBV-primärinfektion (positivt för både VCA-IgG och EBNA-IgG) i vår studie endast var två månader gammalt. Detta bör utesluta möjligheten av skydd från maternella antikroppar mot EBV-VCA och EBNA.
De defensiva reaktionerna på infektion med EBV/CMV kan vara begränsade eller mycket breda, vilket leder till olika kliniska manifestationer av infektionen. Majoriteten av patienterna med primära infektioner är vanligtvis asymtomatiska, med undantag för akut infektiös mononukleos som är vanligast i Kina hos barn i åldersgruppen 3-6 år . Våra resultat visade att de enda signifikanta skillnaderna hos patienter med EBV-primärinfektion jämfört med patienter med tidigare infektion eller utan infektion var en högre förekomst av lymfadenopati och längre sjukhusvistelser. Patienterna i CMV-primärinfektionsgruppen hade längre sjukhusvistelser och högre frekvens av palatala petechier, hepatomegali, splenomegali, atypiska lymfocyter > 10 % och onormal leverfunktion, men färre utslag än de andra två grupperna. Detta tydde på att skillnaderna i kliniska särdrag mellan de CMV-infekterade grupperna uppstod mycket tidigare än skillnaderna mellan de EBV-infekterade grupperna. Dessutom uppvisade sju barn i den här studien både EBV- och CMV-primärinfektion. De uppvisade alla de typiska manifestationerna av IM och med en hög förekomst av hepatomegali (57,1 %), splenomegali (57,1 %) och leverfunktionsavvikelser (80,0 %). Frekvensen av saminfektion med andra patogener var så hög som 100 % (5/5), och prevalensen av multipatogen infektion var upp till 80 % (4/5), vilket var högre än hos barn med en enda EBV- eller CMV-infektion. Vissa författare har rapporterat fall av barn med både EBV- och CMV-infektion och noterat att sjukdomsförloppet hos dessa barn var längre, men sista ordet är ännu inte sagt om huruvida saminfektion med både EBV och CMV kan orsaka andra allvarligare kliniska manifestationer.
Sjukdomsspektrumet vid EBV/CMV-primärinfektion är mycket varierande, med IM som den vanligaste manifestationen. I de flesta studier som publicerats utanför Kina utvecklar cirka 50 % av barnen med EBV-infektion IM , och andelen IM som sågs i vår studie var liknande (52,5 %), vilket är mycket högre än i andra studier i Kina. I de flesta kinesiska studier är andelen IM i sjukdomsspektrumet endast cirka 20 %, och den vanligaste effekten är luftvägsinfektion (cirka 40 % jämfört med 30 % i vår studie). EBV-infektionens sjukdomsspektrum är mer varierat än CMV-infektionens. Förutom IM och luftvägsinfektion har Kawasakis sjukdom, anafylaktisk purpura, idiopatisk trombocytopenisk purpura, mässling, astma, juvenil reumatoid artrit och andra komplikationer rapporterats. Andra sjukdomar har också rapporterats, bland annat viral encefalit, ansiktsförlamning, myokardit, lymfom, hemofagocytiskt syndrom och systemisk lupus erythematosus. Komplexiteten i manifestationerna och variationen i sjukdomsspektrumet vid EBV/CMV-primärinfektion tyder på att våra barnläkare bör ställa diagnosen utifrån en omfattande analys.
Det anmärkningsvärda fyndet i vår studie var förekomsten av saminfektion av flera andra agens med EBV/CMV hos mer än 60 % av barnen. I grupperna med påvisbara CMV-antikroppar utan EBV var denna andel så hög som 81,3 %. Den mest frekventa kombinationen var en saminfektion med två agens. Forskning om multipla infektioner som åtföljer EBV/CMV-infektion är relativt sällsynt. Prevalensen av blandinfektioner i tidigare studier är lägre än 10 % hos små barn med IM, där den vanligaste kombinationen var saminfektion med två andra patogener . Däremot fann vi en mycket högre förekomst av saminfektion med mer än två agens.
Underskotten i förekomsten av saminfektion kan bero på de olika typerna av etiologiska agens som är inblandade eller på de olika diagnostiska metoder som tillämpas . Alla de 12 luftvägspatogener som upptäcktes i vår studie är aktiva i kalla och torra miljöer. Det är möjligt att dessa agens skulle associeras med EBV/CMV eftersom de cirkulerar mest frekvent vid samma tid på året . Användningen av IIF-metoden för att påvisa antikroppar mot luftvägspatogener kan vara en annan orsak till den högre graden av saminfektion i vår studie. IIF är endast en kvalitativ metod för att påvisa antikroppar, och förekomsten av IgM-antikroppar kan inte garantera att barnet var infekterat med flera patogener samtidigt. I de flesta studier kan IgM-antikroppar påvisas hos mer än 70 % av barnen med en akut luftvägsinfektion inom en vecka efter infektionsdebuten, varefter IgM-nivån gradvis sjunker och blir odetekterbar tre månader efter infektionsdebuten. IIF-metoden för att påvisa antikroppar kan således endast visa att ett barn har infekterats med en luftvägspatogen mellan en vecka och tre månader innan provet togs .
I patienter med multipatogeninfektioner kan EBV/CMV vara en primär, co-primär eller sekundär patogen. Den kan reaktiveras under en infektion med ett annat agens eller möjligen kan den påskynda en infektion med någon annan organism genom att undertrycka immunfunktionen. Vi föredrar den senare hypotesen. Övergående immunosuppression sekundärt till EBV/CMV-infektion har beskrivits väl. Under den tidiga fasen av akut EBV-relaterad IM upptäcktes dramatiska antigendrivna klonala expansioner av CD8 T-lymfocyter med ett onormalt lågt CD4+/CD8+-förhållande . Dessutom var B-cellfunktionen nedsatt och produktionen av antikroppar mot andra patogener hämmades , men dessa avvikelser försvann under den konvalescenta fasen. Detta visar att infektion med EBV kan påverka både cellmedierad och humoral immunitet och orsakar en bredbaserad övergående immunosuppression. Denna immunosuppression kan vara tillräckligt allvarlig för att orsaka sekundära infektioner hos vissa EBV-infekterade individer, vilket illustreras av rapporteringen om allvarlig mässling och allvarlig RSV-pneumoni hos EBV-infekterade patienter . Huruvida det är EBV/CMV-infektionen som orsakar en blandad infektion eller om EBV/CMV-infektionen samexisterar med dessa sjukdomar förtjänar dock att undersökas ytterligare.
I den här studien tycktes symtomen och de fysiska tecknen vara allvarligast hos patienterna med EBV/CMV-primärinfektion och flera patogener. Även om det inte finns några liknande rapporter rapporterades patienter som var saminfekterade med EBV/CMV och en enda annan patogen som CP eller RSV att drabbas av allvarligare symtom . Hos de multipelt infekterade patienterna är fördelningen av de 12 ytterligare patogenerna inte slumpmässig (tabell 6). Saminfektion med vissa patogener förekommer oftare än förväntat hos patienter med EBV/CMV-primärinfektion: CP och PIV 3 förekom oftare och däremot var alla tre bakterierna mer sällsynta. Det har inte funnits några tidigare rapporter om liknande fynd.
Slutsatsen är att vi fann frekventa multipatogeninfektioner hos barn som togs in med EBV/CMV-infektion, och fördelningen av dessa patogener var inte slumpmässig. Trots detta är diagnosen mycket viktig att ställa, eftersom de flesta barn med en saminfektion av EBV/CMV och multipla patogener är allvarligt drabbade. Ytterligare studier behövs för att klargöra patogenesen och interaktionerna som är involverade i myntaggregat av olika patogener.
Studieutformning
Fallurval
Etthundranittiotal patienter, varav 120 pojkar och 70 flickor med åldrar från 1-164 månader (medelvärde 43,5 ± 35,4 månader), rekryterades till den retrospektiva studien. Alla togs in på Zhongnan Hospital of Wuhan University, Kina, mellan augusti 2008 och september 2009 med misstänkt IM eftersom de uppvisade antingen (1) minst tre av de EBV-relaterade symtomen feber, utslag, lymfadenopati, faryngit, palatala petechier, hepatomegali eller splenomegali, eller (2) feber som varade längre än sju dagar. Dessutom exkluderades alla EBV-associerade maligna sjukdomar såsom maligna lymfom och kronisk aktiv EBV-infektion.
Falldefinition
EBV-infekterade patienter
Primärinfektion: Förekomst av IgM mot viral capsid antigen (VCA) används konventionellt för att diagnostisera akut EBV-infektion. VCA-IgM är dock vanligtvis övergående och försvinner snabbt, och testet är kanske inte tillräckligt känsligt . I vår studie använde vi därför ett alternativt tillvägagångssätt för att definiera primär EBV-infektion som detektion av antingen positivt IgG mot det tidiga antigenet (EA) eller anti-VCA-IgG med låg affinitet eller båda.
Premiär infektion: positiv för IgG mot VCA och IgG mot Epstein-Barr nuclear antigen (EBNA), eller detektion av anti-VCA-IgG med hög affinitet utan VCA-IgM och EA-IgG.
Oinfekterad: inga antikroppar mot EBV påvisade.
CMV-infekterade patienter
Primärinfektion: positiv för CMV-IgM.
Premiärinfektion: påvisande av CMV-IgG utan CMV-IgM.
Oinfekterad: inga antikroppar mot CMV påvisade.
Förfaranden
I den här studien togs ett perifert blodprov från alla barn inom de första 24 timmarna efter intagningen på pediatriska avdelningen. Specifika antikroppar mot EBV och CMV (IgM och IgG mot VCA, IgG mot EA och EBNA av EBV, IgM och IgG mot CMV) påvisades genom indirekt immunofluorescens (IIF). Nittiotre barn genomgick ytterligare ett test för att fastställa affiniteten hos IgG mot VCA av EBV (EUROIMMUN, Lübeck, Tyskland). Dessutom specifika antikroppar (IgM, IgG) mot ytterligare 12 luftvägspatogener (respiratoriskt syncytialvirus (RSV), adenovirus (Adv), influensavirus (Flu) typ A och B, parainfluensavirus (PIV) typ 1, 2 och 3, Chlamydia pneumoniae (CP) och Mycoplasma pneumoniae (MP), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae och Legionella pneumophila) påvisades med hjälp av ett kommersiellt kit för indirekt immunofluorescens (IIF) (EUROIMMUN, Lübeck, Tyskland) enligt tillverkarens anvisningar.
För varje patient samlades och analyserades anamnesen, ålder vid insjuknandet, förvarningstecken, symtom, komplikationer och laboratoriedata vid diagnosen.
Statistisk analys
Allmänna data presenteras i procent eller som medelvärde ± standardavvikelse (SD). Alla statistiska analyser utfördes med hjälp av programvaran SPSS (version 13; Chicago, IL, USA). Chi-square-testet användes för att jämföra skillnader i procent mellan grupperna. Skillnaderna mellan medelvärdena för antalet vita blodkroppar, hemoglobin och trombocyter analyserades med hjälp av en envägs ANOVA. p < 0,05 ansågs vara signifikant.