Headley debuterade som skådespelare i ett avsnitt av NBC:s sitcom The Cosby Show 1985. Headley har senare medverkat i Miami Vice, Quantum Leap och Matlock. År 1988 fick hon den kvinnliga huvudrollen mittemot Eddie Murphy i den romantiska komedin Coming to America. Filmen blev en kassasuccé och spelade in totalt 288 752 301 dollar över hela världen. Året därpå hade Headley en huvudroll tillsammans med Louis Gossett, Jr. i den kortlivade ABC-dramaserien Gideon Oliver. Senare samma år var hon med i tv-filmserien Kojak. År 1991 gick Headley med i ABC:s tvåloperan All My Children och spelade polisen Mimi Reed. Vid den 25:e NAACP Image Awards fick hon en nominering till NAACP Image Award för enastående skådespelerska i en dramaserie på dagtid, men förlorade mot Victoria Rowell. Hon var ordinarie i All My Children från 1991 till 1994 och återvände till serien 1995 och 2005. Efter att ha lämnat såpan gästspelade hon i New York Undercover, Walker, Texas Ranger och Cosby. År 1996 hade hon en biroll i komediedramafilmen The Preacher’s Wife i regi av Penny Marshall. 1997 fick Headley en huvudroll i den kortlivade FOX-dramaserien 413 Hope St. tillsammans med Richard Roundtree. Serien lades ner efter bara tio avsnitt, men Headley fick en NAACP Image Award-nominering för enastående skådespelerska i en dramaserie för sin insats.