Sammanfattning
Denna fallserie dokumenterar lokala erfarenheter av att använda accelererad theta-burst repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS) som en kompletterande behandling av depressioner, både vid major depressiv sjukdom (MDD) och bipolär sjukdom (BD). Nio samtyckande patienter (MDD = 7; BD = 2) fick vardera 20 accelererade theta-burst-sessioner under 8 dagar. Förbättringen övervakades med hjälp av CES-D-skalan (Centre for Epidemiological Studies Depression) och CGI-skalan (Clinical Global Impression) vid baslinjen, dag 5 och dag 8 av rTMS-behandlingen. Vi utförde ett Wilcoxon matched-pairs signed-rank-test för att avgöra om det fanns en skillnad i poäng från baslinjen till efterbehandlingen. CES-D-poängen minskade signifikant från baslinjen till efterbehandlingen (Z = -2,547, p = 0,011) med fem patienter som upplevde en symtomminskning på CES-D med minst 50 %. CGI-svarighetspoängen minskade också signifikant mellan baslinjen och efter behandlingen (Z = -2,547, p = 0,011). Den vanligaste rapporterade biverkningen var mild huvudvärk, som varade några timmar under och efter rTMS-behandlingen. Resultaten tyder på att det accelererade theta-burst rTMS-protokollet för depression tolereras väl med de flesta patienter som också upplever symtomförbättring vid dag 8.
Nyckelord: theta-burst stimulering; TBS; depression; accelererad repetitiv transkraniell magnetstimulering; bipolär depression; BP; behandlingsresistent depression.
Introduktion
Transkraniell magnetstimulering (TMS) är en icke-invasiv hjärnstimuleringsteknik som bygger på principen om magnetisk induktion.1,2,3 Som forskningsverktyg har TMS använts i stor utsträckning för att undersöka motorisk ledningstid, motorisk funktion och patologi vid en rad olika hjärnsjukdomar.2,4 Transkraniell magnetstimulering genererar ett elektromagnetiskt fält av tillräcklig storlek som i slutändan resulterar i förändrad neuronal aktivitet i målinriktad fokal kortikal vävnad.5 När pulserna appliceras upprepade gånger, en modalitet som kallas repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS), kan TMS modulera den kortikala aktiviteten bortom stimuleringsperioden och har därmed potential att användas terapeutiskt. Under de senaste åren har forskningen och den kliniska användningen av rTMS vid behandling av neuropsykiatriska störningar expanderat sedan.1,2,4,5
En ytterligare terapeutisk tillämpning av TMS omfattar utvecklingen av theta-burst-stimulering (TBS), där pulserna levereras i ett mönster som simulerar hjärnans kortikala thetarytm.6,7 Under TBS levereras tre magnetiska pulser med 20 ms mellanrum och upprepas var 200:e ms, vilket genererar en thetarytm på 5 Hz med mer robusta och långsiktiga förändringar av den kortikala excitabiliteten.6 I likhet med andra terapeutiska tillämpningar är den exakta verkningsmekanismen för TBS fortfarande inte klarlagd. Studier tyder på att effekterna av TBS kan vara relaterade till moduleringen av γ-aminosmörsyra (GABA) internurons inhiberande överföring som påverkar synaptisk plasticitet genom processer som långtidsdepression (LTD) och långtidspotentiering (LTP).8 TBS tycks ha vissa fördelar jämfört med traditionella rTMS-modaliteter, bland annat kortare behandlingstid och lägre stimuleringsintensitet. Studier tyder på att de terapeutiska effekterna i allmänhet är långvariga.6,7,8,9 Dessutom stödjer forskningen säkerheten vid tillämpning av TBS och frånvaron av kliniskt signifikanta biverkningar.7,9
Studier om tillämpning av accelererad intermittent TBS (iTBS) vid svår depression har gett lovande resultat.10,11 När rTMS används vid behandling av depression (både unipolär och bipolär), levereras den oftast till den dorsolaterala prefrontala cortexen (DLPFC).10,11,12,13 DLPFC är involverad i komplexa kognitiva och beteendemässiga funktioner och spelar, vilket är av betydelse för depression, en väsentlig roll vid omvärdering eller undertryckande av negativ affekt.12 Studier av funktionell neuroimaging involverar DLPFC i regleringen av negativa känslor vid depression.12 På grund av den funktionella asymmetri som observerats hos deprimerade patienter omfattar rTMS-protokoll som administreras vid depression i allmänhet excitatoriska protokoll till vänster DLPFC och hämmande protokoll till höger DLPFC.12,13
Accelererade protokoll omfattar flera sessioner av TBS per dag jämfört med den vanliga en session per dag. En nyligen genomförd randomiserad dubbelblind sham-kontrollerad crossover-studie med fokus på att öka effektiviteten samtidigt som TBS-behandlingens varaktighet förkortades hos patienter med behandlingsresistent depression visade att 4 dagars TBS-behandling över DLPFC resulterade i en signifikant klinisk förbättring som sträckte sig upp till 2 veckor efter TBS-behandlingen11 . Med tanke på de praktiska fördelarna, i form av kortare behandlingstid och eventuellt snabbare behandlingseffekter, kan påskyndade protokoll potentiellt förbättra den kliniska användbarheten av rTMS.
Internationellt expanderar forskningen om de kliniska tillämpningarna av rTMS, men fram till nyligen var rTMS-behandling i stort sett otillgänglig i Sydafrika. Institutionen för psykiatri vid Stellenbosch University driver nu en klinisk rTMS- och forskningstjänst som är tillgänglig för patienter från både den privata och offentliga sektorn (se ruta 1). Följande illustrativa fallserie syftar till att dokumentera effektiviteten av det accelererade theta-burst rTMS-protokollet hos patienter med antingen unipolär eller bipolär depression i Sydafrika. Fallserien belyser den kortsiktiga effektiviteten, praktiska användbarheten och säkerheten hos ett accelererat TBS-protokoll. Den ger information om patienternas presentation, protokollval och behandlingsresultat och bidrar till den begränsade forskningen om rTMS i Sydafrika.
BOX 1: Översikt över den behandlingsverksamhet med repetitiv transkraniell magnetstimulering som tillhandahålls.
Metoder
Ämnen
Nio patienter med diagnostiserad och dokumenterad behandlingsresistent depression, både unipolära och bipolära störningar (BD), som hänvisades till rTMS-tjänsten ingick i denna fallserie (se tabell 1). Alla patienter undertecknade ett informerat samtycke och etiskt godkännande erhölls från Health Research Ethics Committee vid fakulteten för medicin och hälsovetenskap vid Stellenbosch University (C18/05/01). Ingen av patienterna hade dokumenterade komorbida sjukdomar och ingen hade några kontraindikationer för rTMS-behandling. Alla patienter fortsatte med sin nuvarande behandling, med rTMS som tilläggsbehandling.
TABELL 1:
Behandling
Alla patienter fick det accelererade iTBS-protokollet för depression som består av tre magnetiska pulser som levereras med 20 ms mellanrum och upprepade gånger var 200 ms vilket resulterar i en thetarytm på 5 Hz över det vänstra DLPFC-området. Intensiteten var inställd på 80 % motorisk tröskel (MT), och 1782 pulser levererades per session som varade ungefär 13 minuter. Behandlingen administrerades med en MAG & More PowerMAG 100 rTMS-stimulator och en dubbelspolig PMD70-pCool figur-8-spole. Spolen placerades i 45° vinkel med inriktning på vänster DLPFC, 5,5 cm parasagittalt anterior till den motoriska hotspot.
Behandlingssessionerna arrangerades beroende på tillgängligheten hos både TMS-administratören och patienten och besöken skedde således vid olika tidpunkter på dygnet under sammanlagt 8 dagar (fördelade över 2 veckor). Det första besöket, som varade ungefär en timme, innebar identifiering av anatomiska landmärken enligt standardförfarandet för rTMS, MT-bestämning med hjälp av en elektromyografisk (EMG) anordning och administrering av en enda rTMS theta-burst-session. Dag 2 och 3 fick patienterna två rTMS-theta-burst-sessioner med en 20-minuters säkerhetspaus mellan sessionerna, vilket resulterade i besök på ungefär en timme. Dagarna 4-8 kännetecknades av tre rTMS theta-burst-sessioner per dag, återigen med en 20-minuters säkerhetspaus mellan sessionerna, vilket resulterade i besök som varade i ungefär 90 minuter. Den 20-minuters paus mellan rTMS-sessionerna från dag 2 till 8 införlivades i enlighet med rTMS-protokollets säkerhetsrutiner.10
Vi utformade ett protokoll där antalet sessioner per dag ökades successivt för att bedöma den individuella säkerheten och förbättra tolerabiliteten. Varje patient fick kollektivt 20 rTMS theta-burst-sessioner. Förbättringen övervakades vid baslinjen och vid dag 5 och dag 8 av behandlingen med hjälp av Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) Scale och Clinical Global Impression (CGI-S) Scale. Patienterna tillfrågades dagligen om biverkningar.
Statistisk analys
Ett icke-parametriskt Wilcoxon matched-pairs signed-rank-test användes för att avgöra om det fanns en signifikant skillnad i poäng mellan varje tidpunkt (tidpunkt 1 = baslinjen, tidpunkt 2 = dag 5 och tidpunkt 3 = dag 8). Responders definierades som personer med minst 50 % minskning av CES-D-poängen mellan baslinjen och tidpunkt 3.
Etiska överväganden
Alla patienter undertecknade ett informerat samtycke och etiskt godkännande erhölls från den etiska kommittén för hälsovetenskaplig forskning vid fakulteten för medicin och hälsovetenskap, Stellenbosch University (C18/05/01).
Resultat
Totalt nio patienter ingick i denna fallserie (sju kvinnor och två män, medelålder = 40,67, standardavvikelse = 8,79). Sju av de nio patienterna hade major depressiv sjukdom, medan resten remitterades med BD (aktuell episod av major depression). Det fanns en minskning av depressionspoängen enligt CES-D från tidpunkt 1 (M = 39,67; s.d. = 12,11) till tidpunkt 2 (M = 22,67; s.d. = 13,15) och från tidpunkt 2 till tidpunkt 3 (M = 19,89; s.d. = 11,85). Minskningen av CES-D-poängen från tid 1 till tid 2 (Z = -2,668, p = 0,008) och från tid 1 till tid 3 (Z = -2,547, p = 0,011) men inte från tid 2 till tid 3 (Z = -1,342, p = 0,180) var signifikant. Fem av de nio deltagarna var responders med en genomsnittlig minskning av CES-D-poängen på 50,1 %. Den genomsnittliga CGI-svarighetspoängen var 4,44 (s.d. = 0,88) vid tidpunkt 1, 2,11 (s.d. = 0,60) vid tidpunkt 2 och 3,11 (s.d. = 1,66) vid tidpunkt 3. Återigen var förbättringen av CGI-S-poängen från tid 1 till tid 2 (Z = -2,530, p = 0,011) och från tid 1 till tid 3 (Z = -2,547, p = 0,011) men inte från tid 2 till tid 3 (Z = -1,342, p = 0,180) signifikant. Den vanligaste rapporterade biverkningen var mild huvudvärk under och efter rTMS-behandlingen som varade några timmar.
Diskussion
Detta var en liten fallserie utan kontrollarm, men enligt vår kännedom är detta dock den första dokumenterade rapporten om användningen av rTMS i Sydafrika. Resultaten är lovande eftersom alla patienter, utom en, upplevde symtomförbättring vid avslutad behandling.
I likhet med andra studier fick patienterna som ingick i denna serie rTMS som en kompletterande behandling till deras etablerade läkemedelsbehandlingsschema.14,15,16 Dessutom visar våra resultat att den största kliniska skillnaden inträffade mellan utgångsvärdet och dag 5, vilket ger ett underbyggt resonemang för att rekommendera minst 5 dagars behandling (11 accelererande rTMS-sessioner) i vår miljö. Våra resultat stämmer överens med andra studier när det gäller effekten av theta-burst rTMS-behandling för behandlingsresistent depression.10,11,17
Det accelererade protokollet resulterar också i minskad total behandlingstid, vilket översattes till minskad behandlingskostnad och minskad frånvaro från arbetet för patienterna. Accelererade TBS-protokoll kan erbjuda fördelar i form av ett snabbare svar och en kortare behandlingstid, vilket ökar kostnadseffektiviteten och den praktiska genomförbarheten. Slutligen upplevde de patienter som ingick i denna dokumenterade serie få biverkningar, där den vanligaste rapporterade biverkningen var lätt huvudvärk. Det accelererade theta-burstprotokollet tycks således tolereras väl av patienterna.10 Även om TBS tycks ha liknande säkerhet och tolerabilitet som traditionella rTMS-protokoll innebär det teoretiskt sett en ökad risk på grund av den högre frekventa burst-stimuleringen. Ytterligare forskning behövs för att belysa de mekanismer som ligger till grund för de mekanistiska effekterna av TBS och för att fastställa idealiska protokollparametrar.
De resultat som rapporterats här kommer från en fallserie och det krävs ytterligare väl utformade randomiserade kontrollerade studier för att påvisa effekt. De patienter som hänvisas till rTMS-tjänsten är dock till stor del behandlingsresistenta eller behandlingsrefraktära, och därför illustrerar fallserien nyttan av ett accelererat TBS-protokoll i kliniska fall i den verkliga världen.