Introduction: Vad är Alzheimers sjukdom?
Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste formen av demens och drabbar främst äldre vuxna. För närvarande har mer än 5,8 miljoner människor i USA sjukdomen1, och antalet fall förväntas öka exponentiellt om inte ett botemedel eller förebyggande behandlingar kan identifieras.
AD kännetecknas i stort sett av minnesförlust, kognitiv försämring och förändringar i beteendet. Även om symtomen varierar mellan olika patienter visar sig de tidigaste tecknen på Alzheimers sjukdom ofta som svårigheter att utföra vardagliga uppgifter eller att gå vilse på bekanta platser. Patienter med AD i ett tidigt skede kan också utveckla bristande omdöme vilket gör att de agerar på okarakteristiska sätt. Det kan vara svårt att identifiera AD i ett tidigt skede eftersom förändringar i minnet och kognitionen också är en del av den normala åldrandeprocessen. AD-associerade kognitiva försämringar är dock allvarligare än effekterna av normalt åldrande. Till exempel kan en person med normal åldersrelaterad minnesförlust ha svårt att känna igen en bekant, medan en person med tidig AD kanske inte ens känner igen medlemmar av sin egen familj.
Genetiken för Alzheimers sjukdom
Den stora majoriteten (95-99 procent) av AD-fallen har ingen identifierbar genetisk orsak och kallas ”sporadisk” eller sent insatt AD. De återstående fallen orsakas av ärftliga mutationer och klassificeras som familjär AD (fAD). Sporadisk och fAD skiljer sig åt när det gäller sjukdomsdebuten, där de flesta sporadiska fall uppträder efter 65 års ålder och fAD uppträder före 65 års ålder och så tidigt som vid 30 års ålder. Därför kan fAD också kallas early-onset AD (EOAD).
Det finns två kategorier av gener som påverkar en persons chans att utveckla AD: riskfaktorgener och deterministiska gener.
Riskfaktorgener
En riskfaktorgen är en variant av en viss gen som ökar sannolikheten för att bäraren ska få AD. Enbart förekomsten av en riskfaktorgen innebär dock inte att en person kommer att få sjukdomen. Liksom alla genetiska egenskaper är riskfaktorgener ärftliga, och en person med en förälder som har sporadisk AD kan ha en ökad risk för att utveckla sjukdomen, men det är inte garanterat.
Den mest studerade AD-riskfaktorgenen är APOE. Det finns tre kända varianter av APOE-genen: APOEe2, APOEe3 och APOEe4. APOEe3 är den vanligaste varianten utan känd effekt på risken för Alzheimers sjukdom, medan APOEe2 är en skyddande variant som minskar individens chans att drabbas av Alzheimers sjukdom.
Däremot ökar varianten APOEe4 dramatiskt en persons risk för Alzheimers sjukdom. En patient som ärver en enda kopia av APOEe4-varianten från någon av föräldrarna har 20-30 procents chans att utveckla AD någon gång i livet jämfört med endast 7-10 procent 2 för en person som inte är bärare av APOEe4-varianten. Denna siffra stiger till 50-60 procent för patienter som ärver två kopior av APOEe4. Många andra riskfaktorgener utöver APOE upptäcks kontinuerligt.
Deterministiska gener
I motsats till riskfaktorgener, som bara ökar ens chanser att få Alzheimers sjukdom, orsakar deterministiska gener direkt fAD. Med andra ord, om man bara ärver en deterministisk gen från någon av föräldrarna är det en garanti för att en individ kommer att utveckla fAD. Även om dessa mutationer är mycket sällsynta har en person som har en förälder med fAD en 50-procentig chans att själv utveckla sjukdomen.
Det finns tre gener där muterade varianter orsakar fAD: APP, PSEN1 och PSEN2. Även om de exakta mekanismerna i vilka mutationer i dessa gener orsakar fAD är oklara, påverkar alla kända sjukdomsorsakande varianter en liten peptid som kallas amyloid beta (Ab). Ab produceras normalt i hjärnan under hela livet, men mutationer i APP eller PSEN1/2 leder antingen till att Ab överproduceras eller till att Ab blir mer ”klibbigt”, vilket leder till att giftiga Ab-aggregat bildas. Dessa resultat tyder på att Ab är en central aktör i utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Tyvärr har behandlingar som riktar sig mot Ab hittills inte lyckats i kliniska prövningar. Dessa misslyckanden har motiverat forskarna att undersöka alternativa terapeutiska tillvägagångssätt som syftar till att bromsa den obevekliga utvecklingen av Alzheimers sjukdom.
Genbehandling av Alzheimers sjukdom – ett nytt hopp?
Förmågan att förändra sina gener har länge varit den medicinska forskningens heliga graal, och de senaste genombrotten har drivit denna idé mot verklighet. Genterapier som är inriktade på hjärnan är vanligtvis centrerade kring två tillvägagångssätt:
- insättning av en ny gensekvens i hjärnans celler eller
- korrigering av en felaktig gensekvens som redan finns.
I det förstnämnda fallet är strategin okomplicerad. En DNA-sekvens för en viss gen syntetiseras och ”förpackas” sedan i laboratorietillverkade virus som sedan används för att behandla hjärnan. Väl i hjärnan levererar de ”terapeutiska virusen” DNA-gensekvensen till målcellerna, som sedan använder sekvensen för att producera det specificerade terapeutiska proteinet. Detta tillvägagångssätt används för närvarande i kliniska försök för att införa den skyddande DNA-sekvensen för APOEe2-varianten hos patienter som har två kopior av APOEe4.
Det andra tillvägagångssättet innebär att man använder sig av molekylära verktyg för att förändra en liten del av en persons DNA, vanligen för att korrigera eller ta bort en sjukdomsframkallande mutation. Denna metod för ”genredigering” utförs vanligtvis med hjälp av CRISPR/Cas9. Även om många varianter av CRISPR/Cas9 är under utveckling, innebär ”klassisk” CRISPR-redigering en syntetisk, laboratoriedesignad RNA-sekvens som är riktad mot en specifik gen. Detta RNA behövs för att styra ett enzym som kallas Cas9 till rätt del av arvsmassan. Cas9 kan ses som en ”molekylär sax” som fysiskt klipper DNA i den region som specificeras av den labbtillverkade RNA-sekvensen. Slutresultatet av denna process är att den felaktiga, sjukdomsframkallande mutationen raderas. Även om denna idé kan verka långsökt utvärderas CRISPR/Cas9-redigering redan i kliniska prövningar för en rad olika sjukdomar.
Sammanfattning
Familiell AD är en ärftlig sjukdom där bärare av APP-, PSEN1- eller PSEN2-muterade genvarianter kommer att utveckla AD under sin livstid, vanligen före 65 års ålder. Barn som har en förälder med fAD har 50 procents chans att få den fAD-orsakande genen från den drabbade föräldern och utveckla sjukdomen.
Däremot ökar riskfaktorgensvarianter som APOEe4 oddsen för att få AD men garanterar inte att en individ kommer att drabbas. Både fAD och sporadisk AD är kandidater för insatser baserade på genterapi, och framtida upptäckter kan positivt förändra utsikterna för individer med riskfaktor- och fAD-orsakande gener.
Resurser:
- Verktygslåda för Alzheimers sjukdom (användbar information för att förstå och hantera Alzheimers sjukdom)
- Expertinformation om Alzheimers sjukdom (artiklar)
- Alzheimers sjukdom. Disease Research Review (Nyhetsbrev)
- Minskad risk för Alzheimers sjukdom (Artikel)
- Genetiska tester för Alzheimers sjukdom (Artikel)
Du kanske också är intresserad av:
- Top Viewed Expert Articles
- Medicinska tillstånd som kan efterlikna demens
- Är det något jag tar? Mediciner som kan efterlikna demens
- Vad orsakar demens?