Sikkecelleanæmi
Sikkecelleanæmi (HbSS), der skyldes homozygot arv af strukturelt abnormt hæmoglobin, er en af de mest almindelige genetiske sygdomme med anslået 60 millioner bærere på verdensplan og 230 000 ramte børn, der fødes hvert år alene i Afrika. Det er den prototypiske molekylære sygdom og var den første menneskelige sygdom, der blev forstået på molekylært niveau. Den skelsættende opdagelse af seglhæmoglobin (HbS) for mere end et halvt århundrede siden af Pauling og Itano blev fulgt op af påvisningen af den underliggende enkelte aminosyresubstitution og den ansvarlige genmutation. Sikkelt hæmoglobin polymeriseres ved deoxygenering og danner lange molekyler, der beskadiger og forvrænger den røde celle og giver de klassiske sikkelformede erytrocytter, som giver sygdommen sit navn. Den deraf følgende mikrovaskulære okklusion og forkortede overlevelsestid for de røde blodlegemer giver tilsammen et klinisk syndrom, der omfatter anæmi, vaso-okklusion, vaskulopati, hæmolyse, inflammation, hyperkoagulabilitet, organskader og modtagelighed for infektioner som følge af hyposplenisme.
En enkelt baseændring (CAG→CTG) i det sjette codon i β-globin-genet bestemmer udskiftningen af valin med glutaminsyre, hvilket resulterer i den strukturelle variant seglhæmoglobin S. Selv om seglmutationen overvejende forekommer hos personer af afrikansk oprindelse med et mindre antal ramte i landene ved Middelhavets kyst, Saudi-Arabien og Indien, har befolkningsvandringer resulteret i en global spredning af den. Allelfrekvensen af βs menes at være høj på grund af beskyttelse mod komplikationer af alvorlig malaria i heterozygot tilstand, som tidligere beskrevet for thalassæmimutationer.
Selv om HbSS er den hyppigste årsag til seglcellesygdom, forekommer denne tilstand med andre genotyper, hvor der er medarvning af en anden β-globinmutation. De vigtigste af disse sammensatte heterozygote tilstande er: HbSC-sygdom, HbSβ+ thalassæmi og HbSβ0thalassæmi, selv om omkring 15 forskellige genotyper er blevet identificeret som årsag til seglcellesygdom. Blandt seglsyge sygdomme er HbSS- og Sβ0-thalassæmi de klinisk set alvorligste med en større grad af anæmi (hæmoglobin 60-80 g/L) og mere alvorlige organskader. Mens HbSC- og Sβ+ thalassæmi opfattes som mildere genotyper end HbSS, er der en betydelig overlapning, og nogle typer af skader på slutorganer, især proliferativ retinopati, forekommer hyppigere, især i HbSC-sygdommen. Andre genetiske faktorer, der kan påvirke sygdomsudtrykket, omfatter co-inheritering af α+ thalassæmi og høje niveauer af føtalt hæmoglobin (HbF), som begge kan forbedre sværhedsgraden af seglcellesygdom.
Den primære patofysiologiske begivenhed i sickling er intracellulær polymerisering af deoxy HbS. β6 valin-substitutionen ændrer overfladeladningen af hæmoglobin, hvilket resulterer i interaktion mellem hæmoglobintetramere og dannelsen af 14-strengede polymerer. Disse er derefter ordnet i parallelle arrays af fiberbundter, som kan visualiseres ved elektronmikroskopi. Dannelsen af polymerfibre (eller gelering) påvirkes af fire hovedvariabler: iltspænding, HbS-koncentration, temperatur og tilstedeværelsen af ikke-sygeblødt hæmoglobin. Den gennemsnitlige korpuskulære hæmoglobinkoncentration (MCHC) har en dybtgående effekt på kinetikken for sickling gennem sin virkning på forsinkelsesperioden mellem deoxygenering og polymerisering. Små stigninger i hæmoglobinkoncentrationen, som det sker ved dehydrering af cellerne, kan derfor virke som en udløsende faktor for sicklingprocessen.
Polymerdannelsen ledsages af flere ændringer i membranen i sikkelerytrocytterne, hvilket gør dem mindre deformerbare, mere og mere skrøbelige og utætte over for kationer. Disse ændringer menes ikke kun at skyldes interaktioner mellem sikkelhæmoglobin og membranen, men også oxidative skader forårsaget af frie radikaler, hvis koncentrationer har vist sig at være forhøjet i disse celler. Disse membranforandringer er i begyndelsen reversible, men bliver mere og mere udtalte, efterhånden som cellen gennemgår gentagne cyklusser af sickling og unsickling og kulminerer i en irreversibelt sickled celle (ISC). Procentdelen af ISC’er er blevet anvendt som en markør for sickling-processen, men korrelerer dårligt med patientens kliniske tilstand. De røde cellers membranfosfolipider er unormalt fordelt i disse celler, idet de normale aminofosfolipider i det indre blad er omlejret på det ydre blad af lipiddobbeltlaget. Kation-homoeostasen er også forstyrret, idet kaliumtabet overstiger natriumtilvæksten, hvilket resulterer i dehydrering af cellerne og øget koncentration af intracellulært hæmoglobin. Dette ledsages af en op til firedobbelt stigning i den intracellulære calciumkoncentration. Der er en øget intravaskulær hæmolyse, hvilket fører til en høj plasmakoncentration af frit hæmoglobin, som binder nitrogenoxid med stor iver og resulterer i en funktionel nitrogenoxidmangel; dette er impliceret i udviklingen af vaskulopati, som bidrager til komplikationer som pulmonal hypertension, priapisme og cerebrovaskulær sygdom. Andre patologiske processer omfatter hyperkoagulabilitet, inflammation, oxidativ stress og reperfusionsskade, som alle bidrager til sygdommens multisystemiske karakter.
Polymeriseringen af HbS og de tilhørende membranforandringer medfører et markant fald i disse cellers evne til at strømme gennem det mikrovaskulære kredsløb, hvilket resulterer i kompromitteret ilttilførsel og sætter en ond cirkel af forværret vaso-okklusion i gang. Der er også tegn på øget adhærens af disse røde blodlegemer til vaskulært endotel, hvilket vil øge deoxygeneringen og obstruere strømmen af andre røde og hvide blodlegemer gennem mikrovaskulaturen.
De kliniske manifestationer af seglcellesygdom er proteinerende og omfatter både akutte og kroniske komplikationer. Størstedelen af symptomerne kan tilskrives virkningerne af den vaskulære okklusion, da anæmien normalt tolereres godt. Sikklecellesygdom er en multisystemsygdom. Akutte episoder eller “kriser” kan antage flere former, herunder smerter eller alvorlig anæmi; akut forværring af anæmi kan skyldes milt- eller leversekvestration eller forbigående erytroide hypoplasi som følge af parvovirus B19-infektion. Det mest almindelige symptom er akutte, kraftige smerter, som kan være forudgået af infektion, dehydrering og kuldeeksponering, selv om der ofte ikke kan identificeres nogen bestemt udløsende faktor. Vaso-okklusion, som almindeligvis involverer knoglerne, resulterer i avaskulær nekrose af knoglemarven med tilhørende inflammation og øget intramedullært tryk. Dette resulterer i smertefuld hævelse af hænder og fødder (dactylitis) i den tidlige barndom. Hos ældre børn og voksne er det oftest de juxtaartikulære områder af de lange knogler, flade knogler som f.eks. ribben og bækken samt rygsøjlen, der rammes. Behandlingen af akutte smerter er understøttende, idet der sikres tilstrækkelig smertestillende behandling, hydrering og iltning. Andre akutte komplikationer omfatter priapisme, nethindearterieokklusion og pludselig død.
Sikkecellepatienter har en øget risiko for bakterieinfektion, hovedsagelig på grund af tab af miltfunktion, og historisk set har overvældende pneumokok-sepsis været den vigtigste årsag til tidlig dødelighed. I de udviklede lande er denne risiko blevet reduceret betydeligt ved indførelsen af pneumokokprofylakse i form af pneumokokvacciner og daglig oral penicillin. Den vigtigste dødsårsag efter den tidlige barndom er det akutte brystsyndrom, som skyldes en kombination af infektion, infarkt og fedtemboli i lungerne, og som er karakteriseret ved feber, stærke brystsmerter, dyspnø og lungeinfiltrater. Denne komplikation kræver hurtig og kraftig behandling, herunder iltning, hydrering, intravenøs antibiotika og blodtransfusion. Et stigende antal patienter i de udviklede lande overlever til sen middelalder og høj alder, og progressivt multiorgansvigt, især med inddragelse af nyrerne, er en stadig mere almindelig dødsårsag. Fra en meget tidlig alder viser de fleste børn med SCD en række nyreanomalier, herunder glomerulær hyperfiltrering og nefrogen diabetes insipidus. Mange udvikler betydelig albuminuri i den senere barndom, og progressivt nyresvigt bidrager til døden hos ca. 30 % af de voksne.
Slagtilfælde som følge af okklusion af de store hjernekar rammer ca. 11 % af patienterne i 20-årsalderen, med den højeste forekomst mellem to og fem års alderen. Uden behandling er der en høj risiko for tilbagefald. Langtidstransfusion reducerer risikoen for et nyt slagtilfælde betydeligt, men medfører også nødvendigheden af jernchelatering for at forhindre siderose. Transkraniel Doppler-scanning identificerer børn med tidlig vaskulopati, som er i høj risiko for slagtilfælde. Regelmæssig blodtransfusion af børn med en sådan cerebral vaskulopati har vist sig at være en effektiv form for primær forebyggelse af slagtilfælde, både i kliniske forsøg og i praksis.
Pulmonal hypertension rammer op til 5 % af voksne med seglcellesygdom og menes at være forbundet med en øget risiko for for tidlig død. Øgede hæmolyserater er blevet knyttet til patologien, og det kan være en del af en mere generel vaskulopati.
Chroniske organskader som følge af seglsyge kan antage flere former. Iskæmisk skade på knogler og led resulterer i en progressiv ødelæggelse, som i tilfælde af avaskulær nekrose i hoften kan føre til alvorlig invaliditet. Kronisk restriktiv lungesygdom kan følge tilbagevendende episoder af infektion og infarkt. Som i andre kroniske hæmolytiske tilstande er galdesten almindelige og findes hos næsten en tredjedel af unge voksne med seglcellesygdom. Proliferativ retinopati kan føre til blødning, nethindeløsning og blindhed. Stase og okklusion af de små kar i de nedre lemmer kan forårsage sårdannelse i benene.
Prognosen for patienter med seglcellesygdom i de udviklede lande er blevet ændret takket være tidlig diagnose, forbedret understøttende behandling og, vigtigst af alt, profylakse mod pneumokokinfektion. Mindst 85 % af HbSS-patienterne og 95 % af HbSC-patienterne i USA overlever nu til 20 år, og 50 % af patienterne overlever efter det femte årti. Man ved forholdsvis lidt om sygdommens naturlige historie i de afrikanske lande, men man mener, at størstedelen af børn med seglcellesygdom dør inden femårsalderen. Denne markant højere dødelighed i Afrika afspejler betydningen af miljømæssige faktorer og er sandsynligvis hovedsagelig relateret til malaria, pneumokokinfektioner og andre infektioner. Sikkelsygdom er fortsat en sygdom, der ikke kan helbredes. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation er blevet udført med succes hos nogle få patienter, men er forbundet med en procedurebetinget risiko med en dødelighed på 5 %. Da der ikke findes pålidelige forudsigere af den kliniske sværhedsgrad, som varierer meget mellem de berørte patienter, er det i de fleste tilfælde vanskeligt at retfærdiggøre dette. Transplantation vil sandsynligvis spille en større rolle, efterhånden som proceduren bliver mere sikker og kan anvendes fra et bredere udvalg af donorer. Der planlægges i øjeblikket forsøg med genterapi på mennesker, men endnu er ingen patienter blevet behandlet med succes.
Søgningen efter effektive midler mod seglcellesygdom har været rettet mod de væsentlige trin i patofysiologien ved seglcellesygdom: polymerdannelse, membranforandringer og interaktioner med mikrovaskulaturen. Den første tilgang, der tager sigte på at bekæmpe polymerdannelsen, enten ved at ændre iltaffiniteten eller ved at øge HbF-koncentrationerne, synes at have størst sandsynlighed for at lykkes. Hydroxycarbamid (hydroxyurea), som øger HbF-koncentrationerne, har vist sig at reducere hyppigheden af akutte smerter og akut brystsyndrom i randomiserede kontrollerede forsøg og er nu en vigtig terapeutisk mulighed hos voksne og børn, der lider af hyppige episoder af smerter eller alvorlige brystproblemer.