Abstract
Baggrund/formål: Hyperviskositet i sæd (SHV) er en af de væsentlige faktorer, der er involveret i dårlig sædkvalitet og mandlig infertilitet. Det fører også til store problemer under assisterede reproduktionsteknikker og in vitro-befrugtningsprocessen. Selv om SHV’s indflydelse på sædkvalitet, befrugtningsprocent og mandlig infertilitet er blevet bredt overvejet, er de molekylære og cellulære mekanismer for disse abnormiteter ikke velforstået. I denne gennemgang har vi til formål at diskutere de foreslåede cellulære og molekylære mekanismer for SHV på det mandlige reproduktive system, betydningen af oxidativ stress (OS) og de mekanismer, hvormed SHV inducerer OS og forringelse af andre antioxidanter. Metoder: Der blev foretaget en søgning i PubMed/Medline og EM-BASE ved hjælp af nøgleord: “hyperviscosity semen”, “oxidative stress” og “male infertility”. Konklusion: OS induceret af reaktive oxygenarter kan betragtes som en vigtig mekanisme hos patienter med hyperviskositetssæd, der er forbundet med DNA-fragmentering, lipidperoxidation og sædmembranopløsning, apoptose, udtømning af antioxidanter og efterfølgende dårlig sædkvalitet og mandlig infertilitet. Derfor kan antioxidantbehandling forbedre de vigtigste patologiske virkninger af hyperviskositetssæd, især oxidative skader og inflammation, på sædkvaliteten og -funktionen. Yderligere, randomiserede kontrollerede undersøgelser er nødvendige for at bekræfte disse resultater og foretage en sammenligning mellem virkningerne af forskellige antioxidanter såsom N-acethyl-cystein og Curcumin på fertilitetsproblemet hos patienter med hyperviskøs sæd.
© 2019 Forfatteren(e) Udgivet af S. Karger AG, Basel
Introduktion
Infertilitet betragtes nu som et af de betydelige sundhedsproblemer blandt par verden over. Der er mange faktorer, der påvirker sædparametre, funktion og efterfølgende mandlig fertilitet . Genetiske abnormiteter, molekylære mutationer, hormonelle defekter, nedsat spermatogenese, ernæringsmæssig mangel på nogle sporstoffer og vitaminer, obstruktive problemer og strukturelle skader som f.eks. varicocele, miljøgifte og livsstil grupperes som populære faktorer, der påvirker menneskets sædfunktion og befrugtningsprocesser .
Semenshyperviskositet (SHV), som er karakteriseret ved et tykt og koaguleret udseende, er en tilstand, der påvirker de fysiske og kemiske egenskaber ved menneskets sædvæske .
Sæd med normal viskositet spiller kritiske roller for sædfunktion og befrugtningsprocessen. Det letter sædcellernes indtrængen i livmoderhalsens slim , opretholder sædcellernes svømmehastighed efter slimpenetration, regulerer fordelingen af overfladeladninger på sædmembranen under modningsprocessen , forhindrer lipidperoxidationsreaktionen og opretholder sædcellernes kromatinintegritet . SHV er sandsynligvis forårsaget af dysfunktion, infektion og betændelse i de mandlige accessoriske kirtler eller i immunsystemet . Nyere undersøgelser har vist, at SHV forekommer i 12-29 % af ejakulaterne og kan betragtes som en af hovedårsagerne til mandlig infertilitet . Det har vist sig at være medvirkende til dårlig sædmotilitet og sædkvalitet samt et dårligt resultat ved in vitro-befrugtning . Selv om de patogene aspekter af SHV nu er afklaret, er den nøjagtige mekanisme, hvor hyperviskøs sæd er forbundet med unormal sædkvalitet og mandlig infertilitet, stadig ikke klarlagt. Ændret sædmotilitet, tekniske vanskeligheder ved in vitro-befrugtning, inflammation, oxidativ stress (OS) og ændringer i sporstoffer er de vigtigste foreslåede mekanismer for SHV’s indflydelse på mandlig infertilitet (fig. 1). I de følgende afsnit vil vi diskutere disse foreslåede mekanismer, hvor SHV inducerer nedsat sædgenese og mandlig infertilitet.
Fig. 1
Forslagne mekanismer for virkningerne af hyperviskøs sæd på dårlig sædkvalitet og mandlig infertilitet. SHV nedsætter sædkvaliteten og befrugtningsgraden gennem flere mekanismer, herunder: forringelse af sædmotiliteten, øget antal inflammatoriske cytokiner og leukocytter, øget ROS-produktion og OS, nedsat optag af Zn, forringelse af antioxidanter i sædplasmaet, ændringer i nogle sporstoffer og apoptose. OS forårsaget af overproduktion af ROS og forringelse af antioxidanter er den vigtigste mekanisme ved SHV, som er forbundet med DNA-oxidation af sædceller, membranlipidperoxidation og efterfølgende dårlig sædkvalitet.
Sædmotilitet
Forringelse af normal sædbevægelse anses for at være en af de væsentlige mekanismer, hvorved SHV fører til mandlig infertilitet . Talrige undersøgelser har vist, at SHV er forbundet med nedsat sædmotilitet på grund af en fældevirkning af hyperviskøsædets sæd . Det er medvirkende til patogenese af forskellige former for asthenozoospermi og mandlig infertilitet . Nyere undersøgelser har fundet betydelige negative korrelationer mellem SHV og sædmotilitet, motilitetsgrad, total mængde motile sædceller og sædvitalitet . Sædcellernes normale motilitet er en kritisk faktor for sædcellernes indtrængen i cervikalslimhinden, samspillet mellem sæd og æg og befrugtningsprocessen. Derfor fanger hyperviskøs sæd sædceller i den fibrøse eller mucoide masse og forhindrer deres normale progression gennem de kvindelige kønsorganer.
In vitro-befrugtning
Da sædplasma har en vigtig rolle i begivenheder, der fører til befrugtning, kan SHV også føre til in vivo og in vitro-komplikationer, som har negative konsekvenser i forbindelse med assisteret reproduktionsteknologi . Hy-perviskøs sæd forårsager visse vanskeligheder med hensyn til korrekt adskillelse af spermatozoer og deres antal. SHV er rapporteret at være forbundet med dårlige resultater af kontrolleret ovariehyperstimulering og intrauterin insemination . Det reducerer befrugtningsprocenten hos patienter, der gennemgår in vitro-befrugtningsprogrammer . SHV kan også resultere i visse tekniske vanskeligheder ved håndtering af sædprøver, når der anvendes Percoll-gradienter til at forberede sæd til in vitro-befrugtning .
Deficiens i zinkoptagelse
SHV, som skyldes hypofunktion af sædblæren, kan føre til øget andel af prostatavæske, der indeholder zink (Zn) . Zink i seminalplasmaet stammer primært fra prostatakirtlen og kan afspejle prostataens sekretfunktion . Et forhøjet niveau af zink i mangel af en zinkligand i sædblæren kan hæmme kromatindekondensationen af sædcellerne, hvilket kan resultere i kromatininstabilitet . Nyere undersøgelser har rapporteret om øgede defekter i kromatinintegritet og -pakning hos patienter med hyperviskøs sæd . Dårlig kromatinpakning eller -integritet er forbundet med DNA-skader på sædceller og øget risiko for infertilitet og graviditetsudfald . Desuden har zink antioxiderende egenskaber og fungerer som en cofaktor for forskellige antioxidanter såsom Cu/Zn-superoxiddismutase . I betragtning af zinks antioxidative egenskaber kan et reduceret indtag af zink hos patienter med HSV resultere i OS og efterfølgende DNA-skader på sædcellerne, peroxidation af membranlipider, apoptose og dårlig sædkvalitet .
Ændringer i sporstoffer
SHV stimulerer ikke kun overproduktion af reaktive oxygenarter (ROS) og oxidative skader gennem induktion af inflammation, men fører også til ændringer i indholdet af sædplasmaets fructose, ascorbinsyre, calcium og zink, som igen udøver negativ indflydelse på sædcellernes sædfunktion eller befrugtningsevne . Mahran et al. rapporterede en signifikant negativ korrelation mellem SHV og plasmaindholdet af fruktose, ascorbinsyre, zink og calcium i sædcellerne. De observerede også, at et øget niveau af leukocytter er negativt korreleret med koncentrationerne af ascorbinsyre, fruktose, zink og calcium. I en anden undersøgelse rapporterede Gonzales et al. om reducerede fructoseniveauer hos SHV-patienter. Disse sporstoffer er nødvendige for spermatogen-esis, energiproduktion, normal funktion af spermatozoer, sædmotilitet, beskyttelse af sædceller mod ROS og befrugtningsprocessen . Derfor har reducerede niveauer af disse elementer hos patienter med hyperviskøs sæd negative virkninger på spermatogenese, sædkvalitet og mandlig fertilitet. Endvidere er fruktose og ascorbinsyre biomarkører for sædblærens funktion, mens calcium og zink er biomarkører for prostatafunktionen. Således kan fysisk analyse af ejakulat, herunder viskositet, være klinisk nyttig til vurdering af den sekretoriske aktivitet i disse mandlige accessoriske kirtler .
OS
OS induceret af frie radikaler, især ROS, anses nu for at være en af de vigtigste idiopatiske faktorer, der påvirker menneskelige sædceller . Det anses nu for at være en af hovedårsagerne til mandlig infertilitet, dvs. at 30-40 % af de infertile mænd har et forhøjet indhold af ROS i deres sædplasma . Nylige undersøgelser har vist, at OS er den vigtigste mekanisme for HSV’s indvirkning på dårlig sædkvalitet . OS er en tilstand, hvor indholdet af frie radikaler overdøver niveauet af antioxidanter. ROS såsom hydroxylradikaler (OH- ), superoxidanionradikaler (O2- -) og hydrogenperoxid (H2O2) er meget reaktive stoffer, der interagerer med cellulære makromolekyler for at kompensere for deres underskud af elektroner . Selv om frie radikaler er afgørende for sædcellernes kapacitetsdannelse og akrosomreaktion ved fysiologisk koncentration, kan de oxidere DNA, proteiner og lipider ved høje koncentrationer .
Menneskelige sædceller er særligt modtagelige for ROS, fordi de har et højt indhold af flerumættede fedtsyrer i deres membran. Desuden mister de det meste af deres cytoplasmatiske antioxidanter under spermio-genese . Derfor kan et forhøjet indhold af ROS og efterfølgende reducerede niveauer af antioxidanter i sædplasmaet øge sædcellernes DNA-skader, lipidperoxidation i membranen og i sidste ende skade sædcellerne og øge risikoen for mandlig infertilitet . 8-OHdG, malondialdehyd og proteinkarbonyl er biomarkører for DNA-, protein- og lipidoxidation. Talrige undersøgelser rapporterede om et øget indhold af disse biomarkører i sædplasma hos infertile patienter.
Leukocytter, især neutrofile og makrofager, og dysfunktionelle spermatozoer er de vigtigste endogene kilder til ROS-produktion i menneskelig sæd . Overproduktion af ROS i menneskelig sæd påvirker sædcellernes mitokondrielle funktion og dermed sædcellernes mo-tilitet . Under infektion eller inflammation kan leukocytter udlede op til 100 gange mere ROS end normalt og bidrage til OS . Et stort antal undersøgelser har rapporteret om leukocytospermi hos infertile patienter . Et øget antal leukocytter i sædplasmaet og proinflammatoriske cytokiner som IL-6, IL-8 og tumornekrosefaktor er forbundet med overproduktion af ROS, oxidative skader på sædcellernes DNA, membranlipider og efterfølgende apoptose og sædcellernes abnormiteter .
Leukocytter er særligt ansvarlige for udviklingen af SHV, da de øges under infektionen og producerer høje niveauer af ROS . Patienter med hyperviskøs sæd har en høj procentdel leukocytter sammenlignet med ikke-hyperviskøse mænd. Nyere undersøgelser har vist en betydelig positiv korrelation mellem leukocytospermi og hyperviskositet sæd . I en undersøgelse observerede Mahran et al. leukocytospermi hos 37,5 % af de infertile mænd med hyperviskositetssæd. Desuden var det øgede antal leukocytter hos SHV-patienter negativt korreleret med sædmotilitet og vitalitet. De foreslog, at SHV synes at være et resultat af infektion eller inflammation i 75 % af tilfældene. Elis et al. foreslog, at antiinflammatorisk terapi med succes kan behandle mild SHV.
Nyere beviser har vist, at OS induceret af ROS er den vigtigste mekanisme for HSV på dårlig sædkvalitet og mandlig infertilitet blandt patienter med hyperviskøs sæd . OS er også blevet rapporteret at være forbundet med hyperviskøst blod . I en undersøgelse af Harisa et al. observerede de en stigning i malon-dialdehyd- og proteinkarbonylniveauerne hos patienter med højere blodviskositet. De viste også, at stigende koncentrationer af malondialdehyd og proteinkarbonyl er korreleret med stigende grader af viskositet. I en anden undersøgelse af Kasperczyk et al. rapporterede de, at helblodviskositet er forbundet med OS, erytrocytaggregation og nedsat niveau af malondialdehyd.
Selv om disse data tyder på, at OS er en bidragyder til SHV, er den præcise mekanisme, hvorigennem SHV øger OS, ikke velforstået. En af disse mekanismer er sandsynligvis relateret til et øget niveau af unormale sædceller hos patienter med SHV. Patienter med hyperviskøs sæd har en højere procentdel af unormale sædceller i deres sæd sammenlignet med raske personer . Da dysfunktionelle spermatozoer er en af de vigtigste kilder til ROS-produktion, kan det øgede antal umodne og unormale sædceller hos SHV-patienter forklare den højere forekomst af OS i deres sæd. Endvidere er antallet af leukocytter, som er den anden væsentlige kilde til ROS-generering, i sæd fra HSV-patienter større end hos mænd med normal sæd. Derfor kan det øgede antal leukocytter som følge af betændelse eller infektion hos HSV-patienter betragtes som den anden hovedårsag til overproduktion af ROS og OS hos disse patienter. Øget ROS hos SHV-patienter kan nedsætte den effektive koncentration af antioxidanter i sædplasmaet og dermed øge de skadelige virkninger af ROS på sædcellerne. Forringelse af sædets antioxidanter kan således betragtes som en af de andre hovedmekanismer for SHV’s virkning på dårlig sædkvalitet . I en undersøgelse af Siciliano et al. rapporterede de om en alvorlig forringelse af både antioxidanter med høj og lav molekylvægt hos SHV-patienter. Layali et al. angav, at hyperviskøs sæd forringer sædplasmaets samlede antioxidantkapacitet, hvilket i sidste ende er forbundet med lipidperoxidation af sædmembranen. Tilsvarende fandt Aydemir et al. højere malondialdehydniveauer i sædplasmaet hos patienter med hyperviskøs sæd sammenlignet med ikkeviskøse personer. Disse resultater tyder på, at et øget antal unormale sædceller og inflammatoriske cytokiner samt alvorlig forringelse af antioxidanter, som er forbundet med øget lipidperoxidation af sædmembranen, kan være hovedårsagen til lav sædkvalitet blandt SHV-patienter.
Slutning
SHV kan betragtes som en af hovedårsagerne til dårlig sædkvalitet hos mænd med hyperviskøs sæd. Forringelse af sædmotiliteten, mangel på zinkoptagelse, ændringer i sporstoffer, dårlig sædkvalitet, øget antal leukocytter og ROS-produktion samt OS er de vigtigste mekanismer, hvor SHV inducerer sædabnormaliteter og mandlig infertilitet. Forringelse af antioxidanterne og OS i sædplasmaet er den vigtigste mekanisme for SHV, som kan være forbundet med DNA-skader på sædceller, lipidperoxidation i membranen, kromatininstabilitet i sædcellerne og lav befrugtningsrate. Derfor kan behandling med antioxidanter være nyttig hos patienter, der viser hyperviskøs sæd, for at beskytte sædcellerne mod oxidative skader. Yderligere undersøgelser af mulige behandlinger for og årsager til SHV er imidlertid afgørende for at forbedre fertiliteten og succesen af assisterede reproduktionsteknologiske procedurer.
Akkreditering
Vi er dybt taknemmelige over for tidligere og nuværende samarbejdspartnere.
- Tahmasbpour E, Balasubramanian D, Agar-wal A: A multi-faceted approach to understanding male infertility: gene mutations, molecular defects and assisted reproductive techniques (ART). J Assist Reprod Genet 2014;31:1115-1137.
Eksterne ressourcer
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Agarwal A, Wang SM: Klinisk relevans af oxidations-reduktionspotentialet i evalueringen af mandlig infertilitet. Urology 2017; 104:84-89.
Eksterne ressourcer
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
Author Contacts
Alireza Shahriary
Chemical Injuries Research Center
System Biology and Poisonings Institute
Baqiyatallah University of Medical Sciences, Teheran (Iran)
E-Mail [email protected]
Eisa Tahmasbpour
Laboratorium for regenerativ medicin &
Biomedicinske innovationer, Pasteur Institute of Iran, Teheran (Iran)
E-mail [email protected]
Artikel/publikationsdetaljer
Received: January 29, 2018
Accepteret: marts 06, 2018
Publiceret online: September 10, 2019
Udgivelsesdato: September 2019
Antal trykte sider:: 1: 0
Antal tabeller: 0
ISSN: 1661-7649 (Print)
eISSN: 1661-7657 (Online)
For yderligere oplysninger: https://www.karger.com/CUR
Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer
Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Anvendelse og distribution til kommercielle formål samt enhver distribution af ændret materiale kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddel dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. At der forekommer reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ethvert ansvar for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.