Dieser Wirkmechanismus (MOA) wurde zum Dogma erhoben, weil kein Wirkstoff zur Behandlung von Psychosen zugelassen wurde, der keine Wirkung als Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonist hat. Mit den zunehmenden Fortschritten in der Neurobiologie der Psychose wurden jedoch mehrere andere Funktionen von APs identifiziert, die als zusätzliche MOAs betrachtet werden können, die dazu beitragen können, die schädlichen Auswirkungen der Psychose auf das Hirngewebe abzuschwächen.
Betrachten Sie die folgenden vorteilhaften Wirkungen von APs (insbesondere von APs der zweiten Generation), die vielen Klinikern nicht bekannt sind:
APs unterdrücken die Induktion von pro-inflammatorischen Zytokinen.1 Es ist bekannt, dass psychotische Episoden der Schizophrenie mit einer Neuroinflammation und einem Anstieg von Zytokinen wie Interleukin 1 (IL-1), IL-6, Tumornekrosefaktor (TNF-α) und Interferon gamma (IFN-α) verbunden sind. Diese entzündlichen Biomarker werden von Mikroglia freigesetzt, die bei einer Psychose schnell aktiviert werden2 und während der Psychose Schäden am Hirngewebe verursachen. Die rasche hemmende Wirkung von APs auf pro-inflammatorische Zytokine ist offensichtlich neuroprotektiv.
APs unterdrücken immun-inflammatorische Signalwege.3 Dies geschieht mit atypischen Wirkstoffen, aber nicht mit Haloperidol4 und führt zu einer Verringerung von IL-1â und IL-6 sowie des transformierenden Wachstumsfaktors-α.
APs verringern signifikant die Spiegel neurotoxischer Tryptophan-Kataboliten (TRYCATS) wie 3-OHK und QUIN, die die immun-entzündlichen Auswirkungen auf die neuronale Aktivität vermitteln. APs erhöhen auch den Gehalt an neuroprotektiven TRYCATS wie Kynurensäure.5
APs aktivieren Cholesterin-Transportproteine wie Apolipoprotein E (APOE).6 Dies bedeutet, dass APs niedrige APOE-Spiegel, die während einer Psychose beobachtet werden, verbessern, Myelinisierungsanomalien verringern und die Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität mildern können.7,8
APs erhöhen neurotrophe Wachstumsfaktoren, die während einer Psychose abfallen, wie den neurotrophen Faktor des Gehirns (BDNF) und den Nervenwachstumsfaktor.9 Diese positive Wirkung ist bei SGAs, nicht aber bei APs der ersten Generation (FGAs) zu beobachten und wird auf den starken Serotonin-5HT-2A-Rezeptor-Antagonismus von SGAs zurückgeführt.10
SGAs, nicht aber FGAs, erhöhen die Zahl der neu geteilten Zellen in der subventrikulären Zone signifikant um 200% bis 300%. Diese Steigerung der Neurogenese und die erhöhte Produktion von Vorläuferzellen, die sich in Neuronen und Glia differenzieren, könnten dazu beitragen, das während psychotischer Episoden verlorene Hirngewebe zu regenerieren.
Verschiedene SGAs haben neuroprotektive Wirkungen:
– Clozapin hat neuroprotektive Wirkungen gegen Liposaccharid-induzierte Neurodegeneration und reduziert die Mikroglia-Aktivierung, indem es die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (freie Radikale) begrenzt.11
– Aripiprazol hemmt Glutamat-induzierte Neurotoxizität und erhöht im Gegensatz zu Haloperidol BDNF, Glykogensynthasekinase (GSK)-α und das anti-apoptotische Protein Bcl-2.
– Olanzapin erhöht BDNF, GSK-3α und α-Catenin, steigert die Mitose in neuronalen Zellkulturen und schützt vor dem neuronalen Tod in Zellkulturen, denen Nährstoffe fehlen (was bei Fluphenazin oder Risperidon nicht der Fall ist).
– Paliperidon zeigt eine höhere antioxidative Wirkung als jedes andere SGA und ist eindeutig besser als Haloperidol, Olanzapin oder Risperidon bei der Verhinderung des neuronalen Todes, wenn es Wasserstoffperoxid ausgesetzt wird.
– Quetiapin, Ziprasidon und Lurasidon haben hemmende Wirkungen auf die Freisetzung von Stickstoffoxid. Quetiapin, aber nicht Ziprasidon, hemmt TNF-α.
– Ziprasidon hemmt Apoptose und Mikroglia-Aktivierung sowie die Synthese von Stickstoffmonoxid und anderen freien Radikalen.
– Lurasidon erhöht die BDNF-Expression im präfrontalen Kortex von Nagern.13
Obwohl die meisten Kliniker am Dopamin-Neurotransmitter-Modell der Schizophrenie festhalten (d. h. an einem hyperdopaminergen Zustand, der eine Behandlung mit Dopaminantagonisten erfordert), bewegt sich die Forschung in Richtung eines vielschichtigen Neurotoxizitäts- und Neuroprogressionsmodells mit beeinträchtigter Neuroplastizität, Neuroinflammation, Immundysfunktion, oxidativem Stress, nitrosativem Stress, Apoptose und mitochondrialer Dysfunktion.12 Dieses komplexe Modell prägt nicht nur die ätiopathologische Forschung im Bereich der Schizophrenie, sondern auch die künftige Behandlung der Krankheit, einschließlich der Behandlung von Negativsymptomen und kognitiven Defiziten, nicht nur von Wahnvorstellungen und Halluzinationen. Interessanterweise ist die einzige Behandlung, die bei Prodromalpatienten mit extrem hohem Risiko die Umwandlung in eine Psychose besser verhindert als Placebo, die Omega-3-Fettsäure, ein starkes entzündungshemmendes Mittel14 , was darauf hindeutet, dass die Neuroinflammation der mit der ersten psychotischen Episode verbundenen Dopaminüberaktivität vorausgehen könnte. Künftige Behandlungen von Schizophrenie, Manie und Depression könnten sich auf eine aggressivere Verringerung von Entzündungen und oxidativem/nitrosativem Stress konzentrieren und nicht nur auf die Modulation von Dopamin oder anderen Neurotransmittern, da fortschreitende schwere psychiatrische Störungen mit einer destruktiven Neuroinflammation und einem Übermaß an reaktiven Sauerstoffspezies in Verbindung gebracht werden.
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. Cytokines in schizophrenia and the effects of antipsychotic drugs. Brain Behav Immun. 2006;20(6):532-545.
2. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, et al. Neuro-inflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. Inflammation in patients with schizophrenia: the therapeutic benefits of risperidone plus add-on dextromethorphan.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. Reversal of imbalance between kynurenic acid and 3-hydroxykynurenine by antipsychotics in medication-naïve and medication-free schizophrenic patients. Brain Behav Immun. 2011;25(8):1576-1581.