Ce mécanisme d’action (MOA) a été élevé au rang de dogme car aucun agent n’a été approuvé pour le traitement de la psychose qui n’exerce pas un effet antagoniste des récepteurs D2 de la dopamine. Cependant, à mesure que les progrès dans la neurobiologie de la psychose s’accélèrent, plusieurs autres fonctions des PA ont été identifiées, qui peuvent être considérées comme des MOA supplémentaires pouvant aider à atténuer l’effet délétère de la psychose sur le tissu cérébral.
Considérez les effets bénéfiques suivants des PA (en particulier les PA de deuxième génération ) dont de nombreux cliniciens ne sont pas conscients :
Les PA suppriment l’induction de cytokines pro-inflammatoires.1 Il est bien établi que les épisodes psychotiques de la schizophrénie sont associés à une neuroinflammation et à des élévations de cytokines telles que l’interleukine 1 (IL-1), l’IL-6, le facteur de nécrose tumorale (TNF-α) et l’interféron gamma (IFN-α). Ces biomarqueurs inflammatoires sont libérés par la microglie, qui est rapidement activée par la psychose2 et qui est le médiateur des lésions du tissu cérébral pendant la psychose. L’action inhibitrice rapide des AP sur les cytokines pro-inflammatoires est évidemment neuroprotectrice.
Les AP suppriment les voies immuno-inflammatoires3. Cela se produit avec les agents atypiques mais pas avec l’halopéridol4 et entraîne une diminution de l’IL-1â et de l’IL-6 et du facteur de croissance transformant-α.
Les PA diminuent significativement les niveaux de catabolites du tryptophane neurotoxiques (TRYCATS) tels que le 3-OHK et le QUIN, qui médient les effets immuno-inflammatoires sur l’activité neuronale. Les PA augmentent également les niveaux de TRYCATS neuroprotecteurs tels que l’acide kynurénique.5
Les PA activent les protéines de transport du cholestérol telles que l’apolipoprotéine E (APOE).6 Ceci implique que les PA peuvent améliorer les faibles niveaux d’APOE observés pendant la psychose et diminuer les anomalies de la myélinisation et atténuer l’altération de la plasticité synaptique.7,8
Les PA augmentent les facteurs de croissance neurotrophiques qui chutent pendant la psychose, tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et le facteur de croissance des nerfs.9 Cet effet bénéfique est observé avec les SGA mais pas avec les PA de première génération (FGA) et est attribué à un fort antagonisme des récepteurs 5HT-2A de la sérotonine par les SGA.10
Les SGA mais pas les FGA augmentent significativement le nombre de cellules nouvellement divisées dans la zone sous-ventriculaire de 200% à 300%. Cette amélioration de la neurogenèse et l’augmentation de la production de cellules progénitrices qui se différencient en neurones et en glie peuvent aider à régénérer le tissu cérébral perdu pendant les épisodes psychotiques.
Divers SGA ont des effets neuroprotecteurs:
– La clozapine a des effets neuroprotecteurs contre la neurodégénérescence induite par les liposaccharides et réduit l’activation microgliale en limitant la production d’espèces réactives de l’oxygène (radicaux libres).11
– L’aripiprazole inhibe la neurotoxicité induite par le glutamate et, contrairement à l’halopéridol, augmente le BDNF, la glycogène synthase kinase (GSK)-α et la protéine anti-apoptotique Bcl-2.
– L’olanzapine augmente le BDNF, la GSK-3α et l’α-caténine, augmente la mitose dans les cultures de cellules neuronales et protège contre la mort neuronale dans les cultures de cellules qui manquent de nutriments (ce que la fluphénazine ou la rispéridone ne font pas).
– La palipéridone démontre un effet antioxydant plus élevé que tout autre SGA et est clairement meilleure que l’halopéridol, l’olanzapine ou la rispéridone pour prévenir la mort neuronale lorsqu’elle est exposée au peroxyde d’hydrogène.
– La quétiapine, la ziprasidone et la lurasidone ont des effets inhibiteurs sur la libération d’oxyde nitrique. La quétiapine, mais pas la ziprasidone, inhibe le TNF-α.
– La ziprasidone inhibe l’apoptose et l’activation microgliale ainsi que la synthèse d’oxyde nitrique et d’autres radicaux libres.
– La lurasidone augmente l’expression du BDNF dans le cortex préfrontal des rongeurs13.
Bien que la plupart des cliniciens soutiennent le modèle de la schizophrénie basé sur les neurotransmetteurs dopaminergiques (c’est-à-dire un état hyperdopaminergique qui nécessite un traitement avec des antagonistes de la dopamine), la recherche s’oriente vers un modèle de neurotoxicité et de neuroprogression à multiples facettes, avec une neuroplasticité altérée, une neuroinflammation, un dysfonctionnement immunitaire, un stress oxydatif, un stress nitrosatif, une apoptose et un dysfonctionnement mitochondrial12. Ce modèle complexe oriente non seulement la recherche étiopathologique sur la schizophrénie, mais aussi sa prise en charge future, notamment le traitement des symptômes négatifs et des déficits cognitifs, et pas seulement des délires et des hallucinations. Il est intéressant de noter que le seul traitement supérieur au placebo dans la prévention de la conversion en psychose chez les patients à très haut risque du prodrome est l’acide gras oméga-3, un agent anti-inflammatoire puissant14, ce qui suggère que la neuroinflammation pourrait précéder la suractivité de la dopamine associée au premier épisode psychotique. Les futurs traitements de la schizophrénie, de la manie et de la dépression pourraient se concentrer sur une diminution plus agressive de l’inflammation et du stress oxydatif/nitrosatif, et pas seulement sur la modulation de la dopamine ou d’autres neurotransmetteurs, car les troubles psychiatriques majeurs progressifs ont été associés à une neuroinflammation destructrice et à une abondance d’espèces réactives de l’oxygène.
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. Cytokines dans la schizophrénie et les effets des médicaments antipsychotiques. Brain Behav Immun. 2006;20(6):532-545.
2. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, et al. Neuro-inflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Méta-analyse des altérations des cytokines dans la schizophrénie : statut clinique et effets antipsychotiques. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. Inflammation chez les patients atteints de schizophrénie : les avantages thérapeutiques de la rispéridone plus l’ajout de dextrométhorphane.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. Inversion du déséquilibre entre l’acide kynurénique et la 3-hydroxykynurénine par les antipsychotiques chez les patients schizophrènes naïfs et sans médicaments. Brain Behav Immun. 2011;25(8):1576-1581.