A sarlósejtes vérszegénység
A sarlósejtes vérszegénység (HbSS), amelyet a szerkezetileg abnormális hemoglobin homozigóta öröklődése okoz, az egyik leggyakoribb genetikai rendellenesség, amelynek világszerte mintegy 60 millió hordozója van, és csak Afrikában évente 230 000 érintett csecsemő születik. A molekuláris betegség prototípusa, ez volt az első olyan emberi rendellenesség, amelyet molekuláris szinten sikerült megérteni. A sarlós hemoglobin (HbS) több mint fél évszázaddal ezelőtti, Pauling és Itano által tett mérföldkőnek számító felfedezését követte az alapjául szolgáló egyetlen aminosav kicserélődés és a felelős génmutáció kimutatása. A sarlós hemoglobin oxigénmentesítéskor polimerizálódik, és hosszú molekulákat hoz létre, amelyek károsítják és eltorzítják a vörösvértestet, és a betegségnek nevet adó, klasszikus sarló alakú eritrocitákat eredményeznek. Az ebből eredő mikrovaszkuláris elzáródás és a vörösvértestek megrövidült túlélési ideje együttesen olyan klinikai szindrómát eredményez, amely vérszegénységet, érelzáródást, vaszkulopátiát, hemolízist, gyulladást, hiperkoagulabilitást, szervi károsodást és a hyposplenizmus miatti fertőzésre való hajlamot foglal magában.
A β globin gén hatodik kodonjában egyetlen bázisváltás (CAG→CTG) határozza meg a glutaminsav valin helyettesítését, ami a sarlós hemoglobin S szerkezeti változatát eredményezi. Bár a sarlós mutáció túlnyomórészt afrikai származásúaknál fordul elő, kisebb számban a Földközi-tenger partvidékének országaiban, Szaúd-Arábiában és Indiában, a népességvándorlás következtében világszerte elterjedt. A βs allélfrekvenciája feltehetően azért magas, mert heterozigóta állapotban védelmet nyújt a súlyos malária szövődményeivel szemben, ahogyan azt korábban a thalassaemia-mutációk esetében leírtuk.
Noha a HbSS a sarlósejtes betegség leggyakoribb oka, ez az állapot más genotípusokkal is előfordul, amelyekben egy másik β globinmutáció együttes öröklődése áll fenn. A legfontosabb ilyen összetett heterozigóta állapotok a következők: HbSC betegség, HbSβ+ thalassaemia és HbSβ0thalassaemia, bár körülbelül 15 különböző genotípust azonosítottak, amelyek sarlósejtes betegséget okoznak. A sarlós rendellenességek közül klinikailag a HbSS és a Sβ0 thalassaemia a súlyosabbak, nagyobb fokú vérszegénységgel (hemoglobin 60-80 g/l) és súlyosabb szervi károsodással. Bár a HbSC és az Sβ+ thalassaemia enyhébb genotípusnak tekinthető, mint a HbSS, jelentős átfedés van, és a végszervi károsodások bizonyos típusai, különösen a proliferatív retinopátia, gyakrabban fordulnak elő, különösen a HbSC betegségben. A betegség kifejeződését befolyásoló egyéb genetikai tényezők közé tartozik az α+ thalassaemia és a magas magzati hemoglobin (HbF) szintek együttes öröklődése, amelyek mindkettő javíthatja a sarlósejtes betegség súlyosságát.
A sarlósejtes betegség elsődleges patofiziológiai eseménye a deoxi HbS intracelluláris polimerizációja. A β6-valin szubsztitúció megváltoztatja a hemoglobin felületi töltését, ami a hemoglobin-tetramerek közötti kölcsönhatást és 14-szálú polimerek kialakulását eredményezi. Ezek ezután párhuzamos szálkötegekké rendeződnek, amelyek elektronmikroszkópiával láthatóvá tehetők. A polimerrostok kialakulását (vagy gélesedését) négy fő változó befolyásolja: az oxigénfeszültség, a HbS-koncentráció, a hőmérséklet és a nem szikkadó hemoglobinok jelenléte. Az átlagos korpuszkuláris hemoglobinkoncentráció (MCHC) alapvetően befolyásolja a sarlózás kinetikáját a dezoxigénezés és a polimerizáció közötti késleltetési időre gyakorolt hatásán keresztül. A hemoglobinkoncentráció kis mértékű emelkedése, ahogyan az a sejtek dehidratációjával történik, ezért a sarlósodás folyamatának kiváltójaként működhet.
A polimerképződést számos változás kíséri a sarlós eritrociták membránjában, ami kevésbé deformálhatóvá, egyre törékenyebbé és a kationok számára szivárgóvá teszi azokat. Ezek a változások feltehetően nemcsak a sarlós hemoglobin és a membrán közötti kölcsönhatásokból, hanem a szabad gyökök által okozott oxidatív károsodásból is erednek, amelyek koncentrációja bizonyítottan megnövekedett ezekben a sejtekben. Ezek a membránváltozások kezdetben reverzibilisek, de egyre kifejezettebbé válnak, ahogy a sejt a sarlózás és a sarlózás megszüntetésének ismételt ciklusain megy keresztül, és végül egy irreverzibilisen sarlós sejtben (ISC) csúcsosodnak ki. Az ISC-k százalékos arányát a sarlósodási folyamat markereként használták, de ez rosszul korrelál a beteg klinikai állapotával. A vörösvérsejtmembrán foszfolipidjei rendellenesen oszlanak el ezekben a sejtekben, a normális belső leveles amino-foszfolipidek átrendeződnek a lipid kettősréteg külső levelére. A kationhomeosztázis is rendezetlen, a káliumveszteség meghaladja a nátriumnyereséget, ami a sejtek dehidratációját és az intracelluláris hemoglobin koncentrációjának növekedését eredményezi. Mindezt az intracelluláris kalcium akár négyszeres növekedése kíséri. Fokozódik az intravaszkuláris hemolízis, ami a szabad hemoglobin magas plazmakoncentrációjához vezet, amely mohón megköti a nitrogén-oxidot, és funkcionális nitrogén-oxid hiányt eredményez; ez szerepet játszik a vaszkulopátia kialakulásában, amely hozzájárul a pulmonális hipertónia, a priapizmus és a cerebrovaszkuláris betegség szövődményeihez. Egyéb patológiai folyamatok közé tartozik a hiperkoagulabilitás, a gyulladás, az oxidatív stressz és a reperfúziós sérülés, amelyek mind hozzájárulnak a betegség multiszisztémás jellegéhez.
A HbS polimerizációja és a kapcsolódó membránváltozások e sejtek mikrovaszkuláris keringésben való áramlási képességének jelentős csökkenését okozzák, ami károsodott oxigénszállításhoz vezet, és a súlyosbodó vaso-occlusio ördögi körét hozza létre. Bizonyíték van arra is, hogy ezek a vörösvérsejtek fokozottan tapadnak az érendothelhez, ami fokozza az oxigénhiányt és akadályozza más vörös- és fehérvérsejtek áramlását a mikrovaszkulaturán keresztül.
A sarlósejtes betegség klinikai megnyilvánulásai proteinek, és mind akut, mind krónikus szövődményekre kiterjednek. A tünetek többsége az érelzáródás hatásainak tulajdonítható, mivel a vérszegénység általában jól tolerálható. A sarlósejtes betegség multiszisztémás betegség. Az akut epizódok vagy “krízisek” többféle formában jelentkezhetnek, beleértve a fájdalmat vagy a súlyos vérszegénységet; a vérszegénység akut súlyosbodását okozhatja lép- vagy májszekvencia, illetve a parvovírus B19 fertőzés következtében kialakuló átmeneti erythroid hipoplázia. A leggyakoribb tünet az akut, erős fájdalom, amelyet megelőzhet fertőzés, kiszáradás és hidegnek való kitettség, bár gyakran nem azonosítható konkrét kiváltó ok. A vazookklúzió, amely gyakran érinti a csontokat, a csontvelő avaszkuláris nekrózisát eredményezi, amelyhez gyulladás és megnövekedett intramedulláris nyomás társul. Ez a korai csecsemőkorban a kezek és lábak fájdalmas duzzanatát (dactylitis) eredményezi. Idősebb gyermekeknél és felnőtteknél leggyakrabban a hosszú csontok, a lapos csontok, mint a bordák és a medence, valamint a gerincoszlop juxta-artikuláris területei érintettek. Az akut fájdalom kezelése támogató jellegű, biztosítva a megfelelő fájdalomcsillapítást, hidratálást és oxigénellátást. Egyéb akut szövődmények közé tartozik a priapizmus, a retinaartéria elzáródása és a hirtelen halál.
A sarlósejtes betegeknél fokozott a bakteriális fertőzés kockázata, ami nagyrészt a lépfunkció elvesztésének köszönhető, és történelmileg a korai halálozás fő oka a túlsúlyos pneumococcus szepszis. A fejlett országokban ezt a kockázatot jelentősen csökkentette a pneumococcus profilaxis bevezetése a pneumococcus vakcinák és a napi szájon át szedhető penicillin formájában. A korai gyermekkor utáni halálozás fő oka az akut mellkasi szindróma, amely a fertőzés, az infarktus és a tüdőzsírembólia kombinációjából ered, és amelyet láz, súlyos mellkasi fájdalom, nehézlégzés és tüdőinfiltráció jellemez. Ez a szövődmény azonnali és erőteljes kezelést igényel, beleértve az oxigénellátást, hidratálást, intravénás antibiotikumokat és vérátömlesztést. A fejlett országokban egyre több beteg éli túl a késői közép- és időskort, és a progresszív többszervi elégtelenség, különösen a vesék bevonásával, egyre gyakoribb halálozási forma. A legtöbb SCD-s gyermeknél már nagyon korai életkorban számos vese-rendellenesség jelentkezik, beleértve a glomeruláris hyperfiltrációt és a nefrogén diabetes insipidust. Sokuknál a későbbi gyermekkorban jelentős albuminuria alakul ki, és a progresszív veseelégtelenség a felnőttek mintegy 30%-ánál járul hozzá a halálhoz.
A nagy agyi erek elzáródása miatt kialakuló stroke a betegek mintegy 11%-át érinti 20 éves koráig, a legnagyobb gyakorisággal két és öt éves kor között. Kezelés nélkül magas a kiújulási arány. A hosszú távú transzfúzió jelentősen csökkenti az újabb stroke kockázatát, de a sziderózis megelőzése érdekében a vas kelátképzésére is szükség van. A transzkraniális Doppler-vizsgálat azonosítja a korai vaszkulopátiás gyermekeket, akiknél magas a stroke kockázata. Az ilyen agyi vaszkulopátiában szenvedő gyermekek rendszeres vérátömlesztése mind a klinikai vizsgálatokban, mind a gyakorlatban az elsődleges stroke-megelőzés hatékony formájának bizonyult.
A pulmonális hipertónia a sarlósejtes betegségben szenvedő felnőttek akár 5%-át is érinti, és feltételezhetően a korai halálozás fokozott kockázatával jár. A patológiával összefüggésbe hozták a hemolízis megnövekedett arányát, és ez egy általánosabb vaszkulopátia része lehet.
A sarlósejtes betegség okozta krónikus szervi károsodás többféle formában jelentkezhet. A csontok és ízületek iszkémiás károsodása progresszív pusztulást eredményez, ami a csípő avaszkuláris nekrózisa esetén súlyos rokkantsághoz vezethet. A krónikus restriktív tüdőbetegség a fertőzés és az infarktus visszatérő epizódjait követheti. Más krónikus hemolitikus állapotokhoz hasonlóan az epekövek is gyakoriak, és a sarlósejtes betegségben szenvedő fiatal felnőttek közel egyharmadánál megtalálhatók. A proliferatív retinopátia vérzéshez, retinaleváláshoz és vaksághoz vezethet. Az alsó végtagok kisereinek pangása és elzáródása lábszárfekélyt okozhat.
A sarlósejtes betegek prognózisa a fejlett országokban a korai diagnózis, a jobb szupportív ellátás és – ami a legfontosabb – a pneumococcus fertőzés elleni profilaxis révén megváltozott. Az USA-ban a HbSS betegek legalább 85%-a és a HbSC betegek 95%-a ma már 20 évig él, és a betegek 50%-a túléli az ötödik évtizedet. Viszonylag keveset tudunk az állapot természetes lefolyásáról az afrikai országokban, de a sarlósejtes betegségben szenvedő gyermekek többsége ötéves kora előtt meghal. Ez a jelentősen magasabb halálozás Afrikában a környezeti tényezők fontosságát tükrözi, és valószínűleg főként a malária, a pneumococcus és más fertőzésekhez kapcsolódik. A sarlósejtes betegség továbbra is gyógyíthatatlan betegség. A vérképző őssejt-transzplantációt néhány betegnél sikeresen elvégezték, de az eljárás 5%-os halálozással járó kockázattal jár. A klinikai súlyosság megbízható előrejelzőinek hiányában, amely az érintett betegek között igen eltérő, ezt a legtöbb esetben nehéz indokolni. A transzplantáció szerepe valószínűleg nőni fog, ahogy az eljárás biztonságosabbá válik, és a donorok szélesebb köréből tudnak meríteni. Jelenleg génterápiás humán kísérleteket terveznek, de eddig még egyetlen beteget sem kezeltek sikeresen.
A hatékony sarlósejtellenes szerek keresése a sarlósejtes betegség patofiziológiájának lényeges lépéseit vette célba: a polimerképződést, a membránváltozásokat és a mikrovaszkulaturával való kölcsönhatásokat. Az első megközelítés, amely a polimerképződés leküzdésére irányul, akár az oxigén-affinitás megváltoztatásával, akár a HbF-koncentráció növelésével, tűnik a legvalószínűbbnek, hogy sikeres lesz. A HbF-koncentrációt növelő hidroxikarbamid (hidroxikarbamid) randomizált, kontrollált vizsgálatokban kimutatták, hogy csökkenti az akut fájdalom és az akut mellkasi szindróma gyakoriságát, és ma már fontos terápiás lehetőségnek számít a gyakori fájdalomepizódokban vagy súlyos mellkasi panaszokban szenvedő felnőttek és gyermekek esetében.