Anemia a cellule mobili
L’anemia a cellule mobili (HbSS), causata dall’eredità omozigote di emoglobina strutturalmente anormale, è una delle più comuni malattie genetiche con una stima di 60 milioni di portatori in tutto il mondo e 230 000 bambini affetti nati ogni anno solo in Africa. La malattia molecolare prototipica, è stata la prima malattia umana ad essere compresa a livello molecolare. La scoperta storica dell’emoglobina falciforme (HbS) più di mezzo secolo fa da parte di Pauling e Itano, è stata seguita dalla dimostrazione della sostituzione del singolo aminoacido sottostante e della mutazione del gene responsabile. L’emoglobina falciforme polimerizza alla deossigenazione per produrre lunghe molecole che danneggiano e distorcono il globulo rosso, producendo i classici eritrociti a forma di falce che danno il nome alla malattia. La risultante occlusione microvascolare e la ridotta sopravvivenza dei globuli rossi si combinano per produrre una sindrome clinica che comprende anemia, vaso-occlusione, vasculopatia, emolisi, infiammazione, ipercoagulabilità, danno d’organo e suscettibilità alle infezioni dovute all’iposplenismo.
Un singolo cambiamento di base (CAG→CTG) nel sesto codone del gene della β globina determina la sostituzione della valina con l’acido glutammico, che risulta nella variante strutturale dell’emoglobina falciforme S. Mentre la mutazione falciforme si verifica prevalentemente in quelli di origine africana, con un numero minore di persone colpite nei paesi del litorale mediterraneo, Arabia Saudita e India, la migrazione della popolazione ha portato alla sua diffusione globale. Si pensa che la frequenza allelica di βs sia alta a causa della protezione contro le complicazioni della malaria grave nello stato eterozigote, come descritto in precedenza per le mutazioni della talassemia.
Anche se HbSS è la causa più comune della malattia falciforme, questa condizione si verifica con altri genotipi, in cui c’è la coinferenza di una diversa mutazione della β globina. I più importanti di questi stati eterozigoti composti sono: Malattia HbSC, Talassemia HbSβ+ e Talassemia HbSβ0, anche se circa 15 genotipi diversi sono stati identificati come causa della malattia falciforme. Tra le malattie falciformi, la HbSS e la Sβ0 talassemia sono le più gravi clinicamente, con un maggior grado di anemia (emoglobina 60-80 g/L) e danni d’organo più gravi. Mentre la microcitemia HbSC e Sβ+ sono percepite come genotipi più lievi della HbSS, c’è una notevole sovrapposizione e alcuni tipi di danno agli organi finali, in particolare la retinopatia proliferativa, si verificano più frequentemente, in particolare nella malattia HbSC. Altri fattori genetici che possono influenzare l’espressione della malattia includono la coereditarietà della α+ talassemia e alti livelli di emoglobina fetale (HbF), entrambi i quali possono migliorare la gravità della malattia falciforme.
L’evento fisiopatologico primario nella falcificazione è la polimerizzazione intracellulare della deossi HbS. La sostituzione β6 valina altera la carica superficiale dell’emoglobina, con conseguente interazione tra i tetrameri di emoglobina e la formazione di polimeri a 14 fili. Questi sono poi ordinati in matrici parallele di fasci di fibre, che possono essere visualizzati al microscopio elettronico. La formazione di fibre polimeriche (o gelificazione) è influenzata da quattro variabili principali: la tensione dell’ossigeno, la concentrazione di HbS, la temperatura e la presenza di emoglobine non schizzinose. La concentrazione media di emoglobina corpuscolare (MCHC) ha un effetto profondo sulla cinetica del sickling attraverso il suo effetto sul periodo di ritardo tra la deossigenazione e la polimerizzazione. Piccoli aumenti della concentrazione di emoglobina, come quelli che si verificano con la disidratazione cellulare, possono quindi agire come un innesco del processo di falcificazione.
La formazione dei polimeri è accompagnata da diversi cambiamenti nella membrana degli eritrociti falciformi, rendendoli meno deformabili, sempre più fragili e con perdite ai cationi. Si pensa che questi cambiamenti derivino non solo dalle interazioni tra l’emoglobina falciforme e la membrana, ma anche dal danno ossidativo causato dai radicali liberi, le cui concentrazioni hanno dimostrato di essere aumentate in queste cellule. Questi cambiamenti di membrana sono inizialmente reversibili, ma diventano sempre più pronunciati man mano che la cellula viene sottoposta a ripetuti cicli di falcidia e di non falcidia, culminando in una cellula irreversibilmente falciforme (ISC). La percentuale di ISC è stata utilizzata come marcatore del processo di falcificazione, ma è scarsamente correlata alle condizioni cliniche del paziente. I fosfolipidi di membrana dei globuli rossi sono distribuiti in modo anomalo in queste cellule, con i normali amino-fosfolipidi del foglietto interno riorganizzati sul foglietto esterno del bilayer lipidico. Anche l’omeostasi dei cationi è disordinata, con la perdita di potassio che supera il guadagno di sodio, con conseguente disidratazione cellulare e aumento della concentrazione di emoglobina intracellulare. Questo è accompagnato da un aumento fino a quattro volte del calcio intracellulare. C’è un aumento dell’emolisi intravascolare, che porta a un’alta concentrazione plasmatica di emoglobina libera, che lega avidamente l’ossido nitrico e provoca una carenza funzionale di ossido nitrico; ciò è implicato nello sviluppo della vasculopatia, che contribuisce alle complicazioni dell’ipertensione polmonare, del priapismo e della malattia cerebrovascolare. Altri processi patologici includono l’ipercoagulabilità, l’infiammazione, lo stress ossidativo e il danno da riperfusione, che contribuiscono alla natura multisistemica della malattia.
La polimerizzazione dell’HbS e i cambiamenti di membrana associati causano una marcata diminuzione della capacità di queste cellule di fluire attraverso la circolazione microvascolare, con conseguente compromissione dell’apporto di ossigeno e la creazione di un circolo vizioso di peggioramento della vaso-occlusione. C’è anche l’evidenza di una maggiore aderenza di questi globuli rossi all’endotelio vascolare, che aumenterebbe la deossigenazione e ostacolerebbe il flusso di altri globuli rossi e bianchi attraverso la microvascolatura.
Le manifestazioni cliniche della malattia falciforme sono proteiformi e comprendono complicazioni sia acute che croniche. La maggior parte dei sintomi sono attribuibili agli effetti dell’occlusione vascolare, poiché l’anemia è solitamente ben tollerata. La malattia falciforme è una malattia multisistemica. Gli episodi acuti o “crisi” possono assumere diverse forme, tra cui il dolore o l’anemia grave; il peggioramento acuto dell’anemia può essere dovuto al sequestro splenico o epatico, o all’ipoplasia eritroide transitoria secondaria all’infezione da parvovirus B19. Il sintomo più comune è il dolore acuto e grave, che può essere preceduto da infezione, disidratazione ed esposizione al freddo, anche se spesso non viene identificato alcun fattore scatenante particolare. La vasocostrizione, che comunemente coinvolge le ossa, provoca una necrosi avascolare del midollo osseo con infiammazione associata e aumento della pressione intramidollare. Questo risulta in un gonfiore doloroso delle mani e dei piedi (dattilite) nella prima infanzia. Nei bambini più grandi e negli adulti, le aree juxta-articolari delle ossa lunghe, le ossa piatte come le costole e il bacino e la colonna vertebrale sono più comunemente colpite. La gestione del dolore acuto è di supporto, assicurando un’adeguata analgesia, idratazione e ossigenazione. Altre complicazioni acute includono priapismo, occlusione dell’arteria retinica e morte improvvisa.
I pazienti malati sono a maggior rischio di infezioni batteriche dovute in gran parte alla perdita della funzione splenica e, storicamente, la sepsi pneumococcica schiacciante è stata la causa principale di mortalità precoce. Nei paesi sviluppati, questo rischio è stato significativamente ridotto dall’introduzione della profilassi pneumococcica sotto forma di vaccini pneumococcici e penicillina orale quotidiana. La principale causa di mortalità dopo la prima infanzia è la sindrome toracica acuta, che risulta da una combinazione di infezione, infarto ed embolia grassa nei polmoni, ed è caratterizzata da febbre, grave dolore al petto, dispnea e infiltrati polmonari. Questa complicazione necessita di una gestione rapida e vigorosa che include ossigenazione, idratazione, antibiotici per via endovenosa e trasfusione di sangue. Un numero crescente di pazienti nei paesi sviluppati sta sopravvivendo fino alla tarda età media e vecchia, e la progressiva insufficienza multiorgano, che coinvolge in particolare i reni, è una forma sempre più comune di morte. Da un’età molto precoce, la maggior parte dei bambini con SCD mostrano una serie di anomalie renali, tra cui l’iperfiltrazione glomerulare e il diabete insipido nefrogeno. Molti sviluppano un’albuminuria significativa nella tarda infanzia, con un’insufficienza renale progressiva che contribuisce alla morte in circa il 30% degli adulti.
L’ictus dovuto all’occlusione dei grandi vasi cerebrali colpisce circa l’11% dei pazienti entro i 20 anni, con la massima incidenza tra i due e i cinque anni di età. Senza trattamento, c’è un alto tasso di recidiva. La trasfusione a lungo termine riduce significativamente il rischio di un ulteriore ictus, ma porta con sé la necessità di chelazione del ferro per prevenire la siderosi. La scansione Doppler transcranica identifica i bambini con vasculopatia precoce che sono ad alto rischio di ictus. La trasfusione regolare di sangue dei bambini con tale vasculopatia cerebrale ha dimostrato di essere una forma efficace di prevenzione primaria dell’ictus, sia negli studi clinici che nella pratica.
L’ipertensione polmonare colpisce fino al 5% degli adulti con malattia falciforme, e si pensa che sia associata ad un aumentato rischio di morte prematura. L’aumento dei tassi di emolisi è stato collegato alla patologia, e può far parte di una vasculopatia più generale.
Il danno cronico agli organi dovuto alla falcemia può assumere diverse forme. Il danno ischemico alle ossa e alle articolazioni provoca una distruzione progressiva che, nel caso della necrosi avascolare dell’anca, può portare a una grave disabilità. La malattia polmonare cronica restrittiva può seguire episodi ricorrenti di infezione e infarto. Come in altri stati emolitici cronici, i calcoli biliari sono comuni e si trovano in quasi un terzo dei giovani adulti con malattia falciforme. La retinopatia proliferativa può provocare emorragie, distacco della retina e cecità. La stasi e l’occlusione dei piccoli vasi negli arti inferiori possono causare ulcerazioni alle gambe.
La prognosi per i pazienti con malattia falciforme nei paesi sviluppati è stata trasformata dalla diagnosi precoce, dal miglioramento delle cure di supporto e, soprattutto, dalla profilassi contro l’infezione da pneumococco. Almeno l’85% dei pazienti HbSS e il 95% dei pazienti HbSC negli Stati Uniti sopravvivono ora fino a 20 anni e il 50% dei pazienti sopravvive oltre la quinta decade. Si sa relativamente poco sulla storia naturale della condizione nei paesi africani, ma si pensa che la maggior parte dei bambini con la malattia falciforme muoia prima dei cinque anni. Questa mortalità marcatamente più alta in Africa riflette l’importanza dei fattori ambientali, ed è probabilmente legata principalmente alla malaria, allo pneumococco e ad altre infezioni. La malattia falciforme rimane una malattia senza una cura. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato eseguito con successo in alcuni pazienti, ma comporta un rischio legato alla procedura con una mortalità del 5%. In assenza di predittori affidabili della gravità clinica, che varia ampiamente tra i pazienti affetti, questo è difficile da giustificare nella maggior parte dei casi. Il ruolo del trapianto è destinato ad aumentare man mano che la procedura diventa più sicura e in grado di attingere da una gamma più ampia di donatori. Attualmente sono previste sperimentazioni umane di terapia genica, ma finora nessun paziente è stato trattato con successo.
La ricerca di agenti efficaci contro la falcemia ha preso di mira le fasi essenziali della fisiopatologia della malattia falciforme: la formazione di polimeri, i cambiamenti di membrana e le interazioni con la microvascolatura. Il primo approccio, volto a combattere la formazione di polimeri, alterando l’affinità dell’ossigeno o aumentando le concentrazioni di HbF, sembra avere maggiori probabilità di successo. L’idrossicarbamide (idrossiurea), che aumenta le concentrazioni di HbF, ha dimostrato di ridurre la frequenza del dolore acuto e della sindrome toracica acuta in studi randomizzati controllati, ed è ora un’importante opzione terapeutica negli adulti e nei bambini che soffrono di frequenti episodi di dolore o di gravi problemi al petto.