この作用機序（MOA）は、ドーパミンD2受容体拮抗作用を持たない薬剤が精神病治療薬として承認されていないことから、ドグマに昇華している。
多くの臨床医が気づいていないAP（特に第2世代AP）の以下の有益な効果を考えてみましょう。 統合失調症の精神病エピソードが神経炎症とインターロイキン1（IL-1）、IL-6、腫瘍壊死因子（TNF-α）、インターフェロンガンマ（IFN-α）などのサイトカインの上昇を伴うことは、よく知られています。 これらの炎症性バイオマーカーは、精神病によって急速に活性化されるミクログリアから放出され2、精神病発症時の脳組織損傷を媒介します。 炎症性サイトカインに対するAPの迅速な抑制作用は、明らかに神経保護につながります。 これはハロペリドールではなく非定型抗精神病薬で起こり、IL-1â、IL-6、トランスフォーミング増殖因子-αの減少をもたらします。
APは、神経細胞の活動に対する免疫炎症作用を仲介する3-OHKやQUINなどの神経毒性のトリプトファン異化物（TRYCATS）のレベルを著しく減少させます。 APはまた、キヌレン酸のような神経保護性のTRYCATSのレベルを増加させる5
APは、アポリポ蛋白E（APOE）のようなコレステロール輸送蛋白質を活性化する6。このことは、APが精神病中に見られる低レベルAPOEの改善、髄鞘異常の減少およびシナプス可塑性の障害の緩和をもたらすことを示唆している7,8。
APは、脳由来神経栄養因子（BDNF）や神経成長因子など、精神病発症時に低下する神経栄養成長因子を増加させます9。 この有益な効果は、第一世代AP（FGA）ではなくSGAで見られ、SGAによる強いセロトニン5HT-2A受容体拮抗作用に起因しています10
FGAではなくSGAは、脳室下帯の新しく分裂した細胞の数を200％～300％有意に増加させました。 この神経新生の促進や神経細胞やグリアに分化する前駆細胞の増産は、精神病エピソード中に失われた脳組織の再生に役立つと考えられる。
様々なSGAが神経保護作用を有する：
– 本剤はリポ糖による神経変性に対して神経保護作用を示し、活性酸素（フリーラジカル）の生成を抑制することでミクログリア活性を低下させる。11
– アリピプラゾールはグルタミン酸による神経毒性を抑制し、ハロペリドールとは対照的に、BDNF、グリコーゲン合成酵素（GSK）-α、抗アポトーシス蛋白Bcl-2を増加させる。
– オランザピンはBDNF、GSK-3α、およびα-カテニンを増加させ、神経細胞培養における有糸分裂を増加させ、栄養素を欠く細胞培養において神経細胞死を防ぐ（フルフェナジンまたはリスペリドンはこれをしない）。
– パリペリドンは他のどのSGAよりも高い抗酸化作用を示し、過酸化水素にさらされたときの神経細胞死の防止において、明らかにハロペリドール、オランザピン、リスペリドンよりも優れている。
– ケチアピン、ジプラジドン、ルラシドンは一酸化窒素放出に対する抑制作用を有する。 ジプラシドンではなくクエチアピンがTNF-αを抑制する。
– ジプラシドンはアポトーシスとミクログリアの活性化、一酸化窒素と他のフリーラジカルの合成を抑制する。
– ルラシドンはネズミの前頭前野におけるBDNF発現を高める。13
ほとんどの臨床医は、統合失調症のドーパミン神経伝達物質モデル（すなわち、ドーパミン拮抗薬による治療を必要とするドーパミン神経過敏状態）を支持していますが、研究は、神経可塑性の障害、神経炎症、免疫機能障害、酸化ストレス、ニトロソ化ストレス、アポトーシス、ミトコンドリア機能障害といった多面的な神経毒性と神経進行モデルに向かっています12。 この複雑なモデルは、統合失調症の病因病態の研究だけでなく、妄想や幻覚だけでなく陰性症状や認知障害の治療など、今後の統合失調症の管理にも影響を与えるものである。 興味深いことに、超高リスクのプロドローム患者において、精神病への転換を防ぐ上でプラセボより優れた唯一の治療法は、強い抗炎症作用を持つオメガ3脂肪酸である14。このことは、神経炎症が最初の精神病エピソードに伴うドーパミンの過剰活性に先行している可能性を示唆するものである。 統合失調症、躁病、うつ病の今後の治療は、ドーパミンや他の神経伝達物質の調節だけでなく、より積極的に炎症や酸化的/硝酸性ストレスを減少させることに焦点を当てることができるかもしれない、進行性の主要精神疾患は破壊的な神経炎症と豊富な活性酸素種と関連しているので
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. 統合失調症におけるサイトカインと抗精神病薬の効果. Brain Behav Immun. 2006;20(6):532-545.
2. 門司篤史、加藤太一、溝口陽一、他：統合失調症における神経炎症、特にミクログリアの役割に着目して. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. 統合失調症におけるサイトカイン変化のメタアナリシス：臨床状態と抗精神病薬効果.Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. 統合失調症患者の炎症：リスペリドン＋デキストロメトルファン追加投与の治療効果.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. 薬物療法未実施および薬物療法実施中の統合失調症患者における抗精神病薬によるキヌレン酸と3-ヒドロキシキヌレニンのアンバランスの回復。 Brain Behav Immun. 2011;25(8):1576-1581.