Sikkelcelanemie
Sikkelcelanemie (HbSS), veroorzaakt door homozygote overerving van structureel abnormaal hemoglobine, is een van de meest voorkomende genetische aandoeningen met naar schatting 60 miljoen dragers wereldwijd en 230 000 getroffen zuigelingen die alleen al in Afrika jaarlijks worden geboren. Deze ziekte, die prototypisch is voor moleculaire ziekten, was de eerste menselijke aandoening die op moleculair niveau werd begrepen. De ontdekking van sikkelhemoglobine (HbS) meer dan een halve eeuw geleden door Pauling en Itano, werd gevolgd door de demonstratie van de onderliggende enkelvoudige aminozuursubstitutie en de genmutatie die hiervoor verantwoordelijk is. Sikkelhemoglobine polymeriseert bij zuurstofgebrek tot lange moleculen die de rode cel beschadigen en vervormen, waardoor de klassieke sikkelvormige erytrocyten ontstaan waaraan de ziekte haar naam ontleent. De resulterende microvasculaire occlusie en verkorte overleving van de rode cel leiden samen tot een klinisch syndroom dat anemie, vaso-occlusie, vasculopathie, hemolyse, ontsteking, hypercoagulabiliteit, orgaanschade en gevoeligheid voor infectie als gevolg van hyposplenisme omvat.
Een enkele basenverandering (CAG→CTG) in het zesde codon van het β-globinegen bepaalt de vervanging van valine door glutaminezuur, wat resulteert in de structurele variant sikkelhemoglobine S. Hoewel de sikkelmutatie voornamelijk voorkomt bij mensen van Afrikaanse afkomst, met kleinere aantallen in de landen van het Middellandse-Zeegebied, Saoedi-Arabië en India, heeft bevolkingsmigratie geleid tot de wereldwijde verspreiding ervan. De allelfrequentie van βs zou hoog zijn wegens bescherming tegen de complicaties van ernstige malaria in heterozygote toestand, zoals eerder beschreven voor thalassemie-mutaties.
Hoewel HbSS de meest voorkomende oorzaak is van sikkelcelziekte, komt deze aandoening ook voor bij andere genotypes, waarbij een andere β-globinemutatie mee vererft. De belangrijkste van deze samengestelde heterozygote toestanden zijn: HbSC-ziekte, HbSβ+ thalassemie en HbSβ0thalassemie, hoewel ongeveer 15 verschillende genotypen zijn geïdentificeerd als veroorzakers van sikkelcelziekte. Van de sikkelcelziekten zijn HbSS en Sβ0 thalassemie klinisch het ernstigst, met een grotere mate van bloedarmoede (hemoglobine 60-80 g/L) en ernstigere orgaanschade. Hoewel HbSC en Sβ+ thalassemie als mildere genotypen worden beschouwd dan HbSS, is er een aanzienlijke overlap en komen bepaalde vormen van eindorgaanschade, met name proliferatieve retinopathie, vaker voor, vooral bij de ziekte van HbSC. Andere genetische factoren die de expressie van de ziekte kunnen beïnvloeden zijn co-inheritantie van α+ thalassemie en hoge foetale hemoglobine (HbF) niveaus, die beide de ernst van sikkelcelziekte kunnen verbeteren.
De primaire pathofysiologische gebeurtenis bij sikkelen is intracellulaire polymerisatie van deoxy HbS. De β6 valinesubstitutie verandert de oppervlaktelading van hemoglobine, wat resulteert in interactie tussen hemoglobinetetramers en de vorming van 14-strengs polymeren. Deze worden vervolgens geordend in parallelle arrays van vezelbundels, die met elektronenmicroscopie zichtbaar kunnen worden gemaakt. De vorming van polymeervezels (of gelering) wordt beïnvloed door vier belangrijke variabelen: zuurstofspanning, HbS-concentratie, temperatuur en de aanwezigheid van niet-kiemende hemoglobines. De gemiddelde corpusculaire hemoglobineconcentratie (MCHC) heeft een grote invloed op de kinetiek van de sickling door het effect ervan op de vertragingstijd tussen deoxygenatie en polymerisatie. Kleine verhogingen van de hemoglobineconcentratie, zoals die zich voordoen bij uitdroging van de cellen, kunnen derhalve het sikkelproces in gang zetten.
De vorming van polymeren gaat gepaard met verschillende veranderingen in het membraan van sikkelerytrocyten, waardoor deze minder vervormbaar worden, steeds brozer worden en steeds meer lekken vertonen voor kationen. Aangenomen wordt dat deze veranderingen niet alleen het gevolg zijn van interacties tussen sikkelhemoglobine en het membraan, maar ook van oxidatieve schade door vrije radicalen, waarvan is aangetoond dat de concentraties in deze cellen verhoogd zijn. Deze membraanveranderingen zijn aanvankelijk omkeerbaar, maar worden steeds uitgesprokener naarmate de cel herhaalde cycli van sikkelen en ontsikkelen ondergaat, culminerend in een irreversibel gesikkelde cel (ISC). Het percentage ISC’s wordt gebruikt als een marker voor het sikkelproces, maar correleert slecht met de klinische toestand van de patiënt. De fosfolipiden van het rode celmembraan zijn abnormaal verdeeld in deze cellen, waarbij de normale amino-fosfolipiden van het binnenste blad worden herschikt op het buitenste blad van de lipide bilaag. De homostase van kationen is ook ontregeld, waarbij het kaliumverlies groter is dan de natriumaanwas, wat resulteert in celuitdroging en een verhoogde concentratie van intracellulair hemoglobine. Dit gaat gepaard met een tot viermaal hogere intracellulaire calciumconcentratie. Er is een verhoogde intravasculaire hemolyse, die leidt tot een hoge plasmaconcentratie van vrij hemoglobine, dat zich gretig aan stikstofmonoxide bindt en resulteert in een functioneel stikstofmonoxide-deficiëntie; dit is betrokken bij de ontwikkeling van vasculopathie, die bijdraagt tot de complicaties van pulmonale hypertensie, priapisme en cerebrovasculaire aandoeningen. Andere pathologische processen zijn hypercoagulabiliteit, ontsteking, oxidatieve stress en reperfusieschade, die alle bijdragen tot het multisysteemkarakter van de ziekte.
De polymerisatie van HbS en de daarmee gepaard gaande membraanveranderingen veroorzaken een duidelijke vermindering van het vermogen van deze cellen om door de microvasculaire circulatie te stromen, wat resulteert in een gecompromitteerde zuurstoftoevoer en het opzetten van een vicieuze cirkel van verergerende vaso-occlusie. Er zijn ook aanwijzingen voor een verhoogde aanhechting van deze rode cellen aan het vasculaire endotheel, waardoor de zuurstofafgifte zou toenemen en de doorstroming van andere rode en witte cellen door de microvasculatuur zou worden belemmerd.
De klinische manifestaties van sikkelcelziekte zijn proteïnerijk en omvatten zowel acute als chronische complicaties. De meeste symptomen zijn toe te schrijven aan de effecten van vasculaire occlusie, aangezien de anemie gewoonlijk goed wordt verdragen. Sikkelcelziekte is een multisysteemziekte. Acute episoden of “crises” kunnen verschillende vormen aannemen, waaronder pijn of ernstige anemie; acute verergering van de anemie kan te wijten zijn aan milt- of leversequestratie, of voorbijgaande erythroïde hypoplasie secundair aan parvovirus B19-infectie. Het meest voorkomende symptoom is acute, hevige pijn, die kan worden voorafgegaan door infectie, dehydratie en blootstelling aan koude, hoewel vaak geen specifieke aanleiding wordt vastgesteld. Vaso-occlusie, waarbij meestal de botten betrokken zijn, resulteert in avasculaire necrose van het beenmerg met bijbehorende ontsteking en verhoogde intramedullaire druk. Dit resulteert in pijnlijke zwelling van de handen en voeten (dactylitis) in de vroege kinderjaren. Bij oudere kinderen en volwassenen worden vooral de juxta-articulaire gebieden van de lange beenderen, de platte beenderen zoals de ribben en het bekken en de wervelkolom aangetast. De behandeling van acute pijn is ondersteunend en zorgt voor adequate analgesie, hydratatie en oxygenatie. Andere acute complicaties zijn priapisme, occlusie van de retinale slagaders en plotse dood.
Sikkelcelpatiënten lopen een verhoogd risico op bacteriële infectie, grotendeels ten gevolge van het verlies van de miltfunctie, en in het verleden is een overweldigende pneumokokkensepsis de belangrijkste oorzaak van vroegtijdige sterfte geweest. In de ontwikkelde landen is dit risico aanzienlijk verminderd door de invoering van pneumokokkenprofylaxe in de vorm van pneumokokkenvaccins en dagelijkse orale penicilline. De belangrijkste oorzaak van sterfte na de vroege kinderjaren is het acute borstsyndroom, dat het gevolg is van een combinatie van infectie, infarct en vetembolie in de longen, en wordt gekenmerkt door koorts, hevige pijn op de borst, dyspneu en longinfiltraten. Deze complicatie vereist een snelle en krachtige behandeling, met inbegrip van zuurstoftoediening, hydratatie, intraveneuze antibiotica en bloedtransfusie. In de ontwikkelde landen overleven steeds meer patiënten op latere middelbare en hoge leeftijd en progressief multi-orgaanfalen, met name van de nieren, is een steeds vaker voorkomende vorm van overlijden. Al op zeer jonge leeftijd vertonen de meeste kinderen met SCD een aantal nierafwijkingen, waaronder glomerulaire hyperfiltratie en nefrogene diabetes insipidus. Velen ontwikkelen later aanzienlijke albuminurie, waarbij progressief nierfalen bij ongeveer 30% van de volwassenen tot de dood bijdraagt.
Stroke door occlusie van de grote cerebrale vaten treft ongeveer 11% van de patiënten tegen de leeftijd van 20 jaar, met de hoogste incidentie tussen de leeftijd van twee en vijf jaar. Zonder behandeling is er een hoge recidiefkans. Langdurige transfusie vermindert het risico van een nieuwe beroerte aanzienlijk, maar brengt de noodzaak met zich mee van ijzerchelatie om siderose te voorkomen. Transcraniële Doppler scanning identificeert kinderen met vroege vasculopathie die een hoog risico lopen op een beroerte. Regelmatige bloedtransfusie van kinderen met dergelijke cerebrale vasculopathie is een effectieve vorm van primaire beroertepreventie gebleken, zowel in klinische trials als in de praktijk.
Pulmonale hypertensie treft tot 5% van de volwassenen met sikkelcelziekte, en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op vroegtijdige dood. Verhoogde percentages hemolyse zijn in verband gebracht met de pathologie, en het kan deel uitmaken van een meer algemene vasculopathie.
Chronische orgaanschade als gevolg van sikkelcelziekte kan verschillende vormen aannemen. Ischaemische schade aan botten en gewrichten leidt tot progressieve destructie die, in het geval van avasculaire necrose van de heup, kan leiden tot ernstige invaliditeit. Chronische restrictieve longaandoeningen kunnen volgen op terugkerende episoden van infectie en infarct. Zoals bij andere chronische hemolytische toestanden komen galstenen vaak voor en worden ze bij bijna een derde van de jonge volwassenen met sikkelcelziekte aangetroffen. Proliferatieve retinopathie kan leiden tot bloedingen, netvliesloslating en blindheid. Stase en occlusie van de kleine vaten in de onderste ledematen kunnen beenulceratie veroorzaken.
De prognose voor patiënten met sikkelcelziekte in ontwikkelde landen is veranderd door vroege diagnose, verbeterde ondersteunende zorg en, het belangrijkst, profylaxe tegen pneumokokkeninfectie. Ten minste 85% van de HbSS-patiënten en 95% van de HbSC-patiënten in de VS overleven nu tot 20 jaar en 50% van de patiënten overleeft na het vijfde decennium. Er is betrekkelijk weinig bekend over de natuurlijke geschiedenis van de aandoening in Afrikaanse landen, maar aangenomen wordt dat de meerderheid van de kinderen met sikkelcelziekte voor de leeftijd van vijf jaar overlijdt. Deze duidelijk hogere mortaliteit in Afrika weerspiegelt het belang van omgevingsfactoren en houdt waarschijnlijk hoofdzakelijk verband met malaria, pneumokokken- en andere infecties. Sikkelcelziekte blijft een ziekte zonder genezing. Hematopoëtische stamceltransplantatie is bij enkele patiënten met succes uitgevoerd, maar brengt een aan de ingreep gerelateerd risico met zich mee met een sterftecijfer van 5%. Bij gebrek aan betrouwbare voorspellers van de klinische ernst, die sterk varieert tussen de getroffen patiënten, is dit in de meeste gevallen moeilijk te rechtvaardigen. De rol van transplantatie zal waarschijnlijk toenemen naarmate de procedure veiliger wordt en uit een groter aantal donoren kan worden geput. Proeven met gentherapie bij de mens zijn momenteel gepland, maar tot dusver zijn nog geen patiënten met succes behandeld.
De zoektocht naar doeltreffende middelen tegen sikkelcelziekte heeft zich gericht op de essentiële stappen in de pathofysiologie van sikkelcelziekte: polymeervorming, membraanveranderingen en interacties met de microvasculatuur. De eerste benadering, gericht op het tegengaan van de vorming van polymeren, hetzij door wijziging van de zuurstofaffiniteit, hetzij door verhoging van de HbF-concentraties, lijkt de meeste kans op succes te hebben. Hydroxycarbamide (hydroxyureum), dat de HbF-concentraties verhoogt, blijkt in gerandomiseerde gecontroleerde trials de frequentie van acute pijn en acuut borstsyndroom te verminderen, en is nu een belangrijke therapeutische optie bij volwassenen en kinderen die lijden aan frequente episoden van pijn of ernstige borstklachten.