Anemia sierpowata
Anemia sierpowata (HbSS), spowodowana homozygotycznym dziedziczeniem strukturalnie nieprawidłowej hemoglobiny, jest jednym z najczęstszych zaburzeń genetycznych z szacunkową liczbą 60 milionów nosicieli na całym świecie i 230 000 dotkniętych nią niemowląt rodzących się co roku w samej Afryce. Jest to prototypowa choroba molekularna, która jako pierwsza została poznana na poziomie molekularnym. Po przełomowym odkryciu hemoglobiny sierpowatej (HbS) ponad pół wieku temu przez Paulinga i Itano, nastąpiła demonstracja leżącej u jej podstaw substytucji pojedynczego aminokwasu i odpowiedzialnej za nią mutacji genu. Hemoglobina sierpowata polimeryzuje przy odtlenowaniu, tworząc długie cząsteczki, które uszkadzają i zniekształcają czerwone krwinki, tworząc klasyczne erytrocyty w kształcie sierpa, od których pochodzi nazwa choroby. Wynikająca z tego okluzja mikronaczyniowa i skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych prowadzą do powstania zespołu klinicznego, który obejmuje niedokrwistość, zamknięcie naczyń, waskulopatię, hemolizę, zapalenie, nadkrzepliwość, uszkodzenie narządów i podatność na zakażenia z powodu hiposplenizmu.
Zmiana pojedynczej zasady (CAG→CTG) w szóstym kodonie genu globiny β determinuje zastąpienie waliny kwasem glutaminowym, co skutkuje powstaniem wariantu strukturalnego hemoglobiny sierpowatej S. Chociaż mutacja sierpowata występuje głównie u osób pochodzenia afrykańskiego, a mniejsza liczba dotkniętych nią osób występuje w krajach leżących nad Morzem Śródziemnym, Arabii Saudyjskiej i Indiach, migracja ludności spowodowała jej rozprzestrzenienie się na całym świecie. Uważa się, że częstość alleli βs jest wysoka ze względu na ochronę przed powikłaniami ciężkiej malarii w stanie heterozygotycznym, jak opisano wcześniej dla mutacji talasemii.
Chociaż HbSS jest najczęstszą przyczyną choroby sierpowatokrwinkowej, stan ten występuje z innymi genotypami, w których występuje współdziedziczenie innej mutacji globiny β. Najważniejszymi z tych złożonych stanów heterozygotycznych są: choroba HbSC, talasemia HbSβ+ i talasemia HbSβ0, chociaż zidentyfikowano około 15 różnych genotypów powodujących chorobę sierpowatokrwinkową. Spośród chorób sierpowatych, talasemia HbSS i Sβ0 mają cięższy przebieg kliniczny, charakteryzują się większym stopniem niedokrwistości (hemoglobina 60-80 g/L) i poważniejszym uszkodzeniem narządów. Chociaż talasemia HbSC i Sβ+ postrzegane są jako łagodniejsze genotypy niż HbSS, to jednak w znacznym stopniu nakładają się na siebie, a niektóre typy uszkodzeń narządów końcowych, zwłaszcza retinopatia proliferacyjna, występują częściej, szczególnie w chorobie HbSC. Inne czynniki genetyczne, które mogą wpływać na ekspresję choroby, obejmują współdziedziczenie talasemii α+ i wysoki poziom hemoglobiny płodowej (HbF), z których oba mogą łagodzić ciężkość choroby sierpowatokrwinkowej.
Głównym wydarzeniem patofizjologicznym w chorobie sierpowatokrwinkowej jest wewnątrzkomórkowa polimeryzacja deoksy HbS. Podstawienie β6 waliny zmienia ładunek powierzchniowy hemoglobiny, co prowadzi do interakcji pomiędzy tetramerami hemoglobiny i tworzenia 14-niciowych polimerów. Są one następnie uporządkowane w równoległe tablice wiązek włókien, które można uwidocznić za pomocą mikroskopii elektronowej. Na tworzenie się włókien polimerowych (lub żelowanie) mają wpływ cztery główne zmienne: napięcie tlenu, stężenie HbS, temperatura i obecność niekurczliwych hemoglobin. Średnie stężenie hemoglobiny ciałkowej (MCHC) ma ogromny wpływ na kinetykę tworzenia się włókien polimerowych, ponieważ wpływa na okres opóźnienia pomiędzy odtlenieniem a polimeryzacją. Niewielki wzrost stężenia hemoglobiny, jak to ma miejsce w przypadku odwodnienia komórek, może zatem działać jako czynnik wyzwalający proces sierpa.
Powstawaniu polimerów towarzyszy kilka zmian w błonie erytrocytów sierpowatych, czyniąc je mniej odkształcalnymi, coraz bardziej kruchymi i nieszczelnymi dla kationów. Uważa się, że zmiany te wynikają nie tylko z interakcji pomiędzy hemoglobiną sierpowatą a błoną, ale także z uszkodzeń oksydacyjnych spowodowanych przez wolne rodniki, których stężenie jest zwiększone w tych komórkach. Te zmiany w błonie są początkowo odwracalne, ale stają się coraz bardziej wyraźne w miarę jak komórka przechodzi powtarzające się cykle sierpa i braku sierpa, kończąc się nieodwracalnie chorą komórką (ISC). Odsetek ISC był używany jako marker procesu chorowania, ale słabo koreluje ze stanem klinicznym pacjenta. W komórkach tych fosfolipidy błony komórkowej są nieprawidłowo rozmieszczone, przy czym prawidłowe aminofosfolipidy wewnętrznego listka są przesunięte na zewnętrzny listek dwuwarstwy lipidowej. Homoestaza kationów jest również zaburzona, z utratą potasu przewyższającą przyrost sodu, co prowadzi do odwodnienia komórek i zwiększenia stężenia hemoglobiny wewnątrzkomórkowej. Towarzyszy temu nawet czterokrotny wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego. Dochodzi do nasilonej hemolizy wewnątrznaczyniowej, co prowadzi do dużego stężenia w osoczu wolnej hemoglobiny, która silnie wiąże tlenek azotu i prowadzi do czynnościowego niedoboru tlenku azotu; jest to związane z rozwojem waskulopatii, która przyczynia się do powikłań w postaci nadciśnienia płucnego, priapizmu i chorób naczyniowo-mózgowych. Inne procesy patologiczne obejmują nadkrzepliwość, zapalenie, stres oksydacyjny i uraz reperfuzyjny, z których wszystkie przyczyniają się do wieloukładowej natury choroby.
Polimeryzacja HbS i związane z nią zmiany błonowe powodują wyraźne zmniejszenie zdolności tych komórek do przepływu przez krążenie mikronaczyniowe, co skutkuje upośledzonym dostarczaniem tlenu i uruchamia błędne koło pogarszającego się zamknięcia naczyń. Istnieją również dowody na zwiększone przyleganie tych krwinek czerwonych do śródbłonka naczyniowego, co może zwiększać odtlenienie i utrudniać przepływ innych krwinek czerwonych i białych przez mikrokrążenie.
Kliniczne objawy choroby sierpowatokrwinkowej są proteaniczne i obejmują zarówno ostre, jak i przewlekłe powikłania. Większość objawów przypisuje się skutkom okluzji naczyń krwionośnych, ponieważ niedokrwistość jest zwykle dobrze tolerowana. Choroba sierpowatokrwinkowa jest chorobą wielonarządową. Ostre epizody lub „kryzysy” mogą przybierać różne formy, w tym bólu lub ciężkiej niedokrwistości; ostre pogorszenie niedokrwistości może być spowodowane sekwestracją śledziony lub wątroby lub przejściową hipoplazją erytroidalną wtórną do zakażenia parwowirusem B19. Najczęstszym objawem jest ostry, silny ból, który może być poprzedzony infekcją, odwodnieniem i ekspozycją na zimno, choć często nie udaje się zidentyfikować konkretnego czynnika wyzwalającego. Naczyniak, który powszechnie dotyczy kości, powoduje awaskularną martwicę szpiku kostnego z towarzyszącym zapaleniem i zwiększonym ciśnieniem śródszpikowym. Skutkuje to bolesnym obrzękiem dłoni i stóp (dactylitis) we wczesnym okresie niemowlęcym. U starszych dzieci i dorosłych najczęściej dochodzi do uszkodzenia powierzchni stawowych kości długich, kości płaskich, takich jak żebra i miednica oraz kręgosłupa. Postępowanie w przypadku ostrego bólu jest wspomagające, zapewniające odpowiednią analgezję, nawodnienie i dotlenienie. Inne ostre powikłania obejmują priapizm, zamknięcie tętnicy siatkówki i nagły zgon.
Pacjenci z chorymi komórkami są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji bakteryjnych, głównie z powodu utraty funkcji śledziony, a historycznie rzecz biorąc, przytłaczająca posocznica pneumokokowa była główną przyczyną wczesnej śmiertelności. W krajach rozwiniętych ryzyko to zostało znacznie zmniejszone przez wprowadzenie profilaktyki pneumokokowej w postaci szczepionek pneumokokowych i codziennej doustnej penicyliny. Główną przyczyną śmiertelności po okresie wczesnego dzieciństwa jest zespół ostrej klatki piersiowej, który wynika z połączenia zakażenia, zawału i zatoru tłuszczowego w płucach i charakteryzuje się gorączką, silnym bólem w klatce piersiowej, dusznością i naciekami płucnymi. Powikłanie to wymaga szybkiego i energicznego postępowania obejmującego natlenianie, nawadnianie, dożylne podawanie antybiotyków i przetaczanie krwi. Coraz więcej pacjentów w krajach rozwiniętych dożywa późnego wieku średniego i podeszłego, a postępująca niewydolność wielonarządowa, szczególnie obejmująca nerki, jest coraz częstszą formą zgonu. U większości dzieci z SCD już od wczesnego wieku stwierdza się szereg nieprawidłowości w funkcjonowaniu nerek, w tym hiperfiltrację kłębuszkową i cukrzycę nefrogenną. U wielu z nich w późniejszym dzieciństwie rozwija się znaczna albuminuria, a postępująca niewydolność nerek przyczynia się do zgonu u około 30% dorosłych.
Udar mózgu spowodowany niedrożnością dużych naczyń mózgowych dotyka około 11% pacjentów do 20 roku życia, przy czym największa częstość występowania przypada na okres od 2 do 5 roku życia. Bez leczenia występuje wysoki odsetek nawrotów. Długotrwała transfuzja znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia kolejnego udaru, ale wiąże się z koniecznością chelatacji żelaza w celu zapobiegania siderozie. Przezczaszkowe badanie dopplerowskie identyfikuje dzieci z wczesną waskulopatią, które są w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia udaru. Regularne przetaczanie krwi dzieciom z taką waskulopatią mózgową okazało się skuteczną formą pierwotnej prewencji udaru, zarówno w badaniach klinicznych, jak i w praktyce.
Nadciśnienie płucne dotyczy do 5% dorosłych z chorobą sierpowatokrwinkową i uważa się, że jest związane ze zwiększonym ryzykiem przedwczesnej śmierci. Zwiększone wskaźniki hemolizy zostały powiązane z tą patologią i może ona być częścią bardziej ogólnej waskulopatii.
Przewlekłe uszkodzenie narządów spowodowane sierpowatością może przybierać kilka form. Niedokrwienne uszkodzenie kości i stawów powoduje postępującą destrukcję, która w przypadku martwicy awaskularnej biodra może prowadzić do poważnej niepełnosprawności. Przewlekła restrykcyjna choroba płuc może być następstwem nawracających epizodów zakażenia i zawału. Podobnie jak w innych przewlekłych stanach hemolitycznych, kamica żółciowa jest częsta i występuje u prawie jednej trzeciej młodych dorosłych z chorobą sierpowatokrwinkową. Retinopatia proliferacyjna może prowadzić do krwawienia, odwarstwienia siatkówki i ślepoty. Zastój i niedrożność małych naczyń w kończynach dolnych może powodować owrzodzenie nóg.
Rokowanie dla pacjentów z chorobą sierpowatokrwinkową w krajach rozwiniętych zmieniło się dzięki wczesnemu rozpoznaniu, lepszej opiece wspomagającej i, co najważniejsze, profilaktyce przeciw zakażeniom pneumokokowym. Obecnie w USA co najmniej 85% pacjentów z HbSS i 95% pacjentów z HbSC przeżywa do 20 lat, a 50% pacjentów przeżywa ponad piątą dekadę. Stosunkowo niewiele wiadomo o naturalnej historii choroby w krajach afrykańskich, ale uważa się, że większość dzieci z chorobą sierpowatokrwinkową umiera przed ukończeniem piątego roku życia. Ta znacznie wyższa śmiertelność w Afryce odzwierciedla znaczenie czynników środowiskowych i jest prawdopodobnie związana głównie z malarią, zakażeniami pneumokokowymi i innymi. Choroba sierpowatokrwinkowa pozostaje chorobą, na którą nie ma lekarstwa. Transplantacja macierzystych komórek krwiotwórczych została z powodzeniem przeprowadzona u kilku pacjentów, ale wiąże się z ryzykiem związanym z procedurą i śmiertelnością wynoszącą 5%. Wobec braku wiarygodnych wskaźników ciężkości klinicznej choroby, która jest bardzo zróżnicowana wśród pacjentów dotkniętych chorobą, w większości przypadków jest to trudne do uzasadnienia. Rola transplantacji prawdopodobnie wzrośnie, gdy procedura ta stanie się bezpieczniejsza i będzie można ją stosować od szerszej grupy dawców. Obecnie planowane są próby terapii genowej na ludziach, ale jak dotąd żaden pacjent nie został skutecznie wyleczony.
Poszukiwania skutecznych środków przeciwkrwotocznych ukierunkowano na zasadnicze etapy patofizjologii choroby sierpowatokrwinkowej: tworzenie polimerów, zmiany w błonie i interakcje z mikrokrążeniem. Pierwsze podejście, mające na celu zwalczanie tworzenia polimerów, poprzez zmianę powinowactwa do tlenu lub zwiększenie stężenia HbF, wydaje się mieć największe szanse powodzenia. W randomizowanych badaniach kontrolowanych wykazano, że hydroksykarbamid (hydroksymocznik), który zwiększa stężenie HbF, zmniejsza częstość występowania ostrego bólu i zespołu ostrej klatki piersiowej, i jest obecnie ważną opcją terapeutyczną u dorosłych i dzieci cierpiących na częste epizody bólu lub poważne problemy z klatką piersiową.
.