Ten mechanizm działania (MOA) został podniesiony do rangi dogmatu, ponieważ żaden środek nie został zatwierdzony do leczenia psychozy, który nie wywiera efektu antagonisty receptora dopaminowego D2. Jednak w miarę przyspieszania postępów w neurobiologii psychozy zidentyfikowano kilka innych funkcji APs, które można uznać za dodatkowe MOAs, które mogą pomóc złagodzić szkodliwy wpływ psychozy na tkankę mózgową.
Rozważmy następujące korzystne efekty APs (zwłaszcza APs drugiej generacji), o których wielu klinicystów nie wie:
APs tłumią indukcję cytokin prozapalnych.1 Dobrze wiadomo, że epizody psychotyczne schizofrenii są związane z neurozapaleniem i wzrostem stężenia cytokin, takich jak interleukina 1 (IL-1), IL-6, czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) i interferon gamma (IFN-α). Te zapalne biomarkery są uwalniane przez mikroglej, który jest szybko aktywowany przez psychozę2 i pośredniczy w uszkodzeniu tkanki mózgowej podczas psychozy. Szybkie hamujące działanie APs na cytokiny prozapalne ma oczywiście działanie neuroprotekcyjne.
APs hamują szlaki immunologiczno-zapalne.3 Dzieje się tak w przypadku środków atypowych, ale nie haloperydolu4 i powoduje zmniejszenie IL-1â i IL-6 oraz transformującego czynnika wzrostu-α.
AP znacząco zmniejszają poziom neurotoksycznych katabolitów tryptofanu (TRYCATS), takich jak 3-OHK i QUIN, które pośredniczą w immunologiczno-zapalnym wpływie na aktywność neuronów. APs zwiększają również poziom neuroprotekcyjnych TRYCATS, takich jak kwas kynureninowy.5
APs aktywują białka transportujące cholesterol, takie jak apolipoproteina E (APOE).6 Sugeruje to, że APs mogą poprawić niski poziom APOE obserwowany podczas psychozy i zmniejszyć nieprawidłowości mielinizacji oraz złagodzić upośledzenie plastyczności synaptycznej.7,8
SGAs, ale nie FGAs, znacząco zwiększają liczbę nowo podzielonych komórek w strefie podkomorowej o 200% do 300%. To nasilenie neurogenezy i zwiększenie wytwarzania komórek progenitorowych, które różnicują się w neurony i glia, może pomóc w regeneracji tkanki mózgowej utraconej podczas epizodów psychotycznych.
Różne SGA mają działanie neuroprotekcyjne:
– Klozapina ma działanie neuroprotekcyjne wobec neurodegeneracji wywołanej liposacharydami i zmniejsza aktywację mikrogleju poprzez ograniczenie wytwarzania reaktywnych form tlenu (wolnych rodników).11
– Aripiprazol hamuje neurotoksyczność wywołaną glutaminianem i, w przeciwieństwie do haloperydolu, zwiększa stężenie BDNF, kinazy syntazy glikogenu (GSK)-α oraz antyapoptotycznego białka Bcl-2.
– Olanzapina zwiększa BDNF, GSK-3α i α-kateninę, zwiększa mitozę w hodowli komórek neuronalnych i chroni przed śmiercią neuronów w hodowlach komórkowych pozbawionych składników odżywczych (czego nie robią flufenazyna lub risperidon).
– Paliperidon wykazuje większe działanie antyoksydacyjne niż jakikolwiek inny SGA i jest wyraźnie lepszy niż haloperidol, olanzapina lub risperidon w zapobieganiu śmierci neuronów pod wpływem nadtlenku wodoru.
– Kwetiapina, zyprazydon i lurasidon mają hamujący wpływ na uwalnianie tlenku azotu. Kwetiapina, ale nie ziprasidon, hamuje TNF-α.
– Ziprasidon hamuje apoptozę i aktywację mikrogleju oraz syntezę tlenku azotu i innych wolnych rodników.
– Lurasidon zwiększa ekspresję BDNF w korze przedczołowej gryzoni.13
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. Cytokiny w schizofrenii i działanie leków przeciwpsychotycznych. Brain Behav Immun. 2006;20(6):532-545.
2. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, et al. Neuro-inflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. Inflammation in patients with schizophrenia: the therapeutic benefits of risperidone plus add-on dextromethorphan.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. Reversal of imbalance between kynurenic acid and 3-hydroxykynurenine by antipsychotics in medication-naïve and medication-free schizophrenic patients. Brain Behav Immun. 2011;25(8):1576-1581.