Alai

Abstract

Background/Aims: Semen hyperviscosity (SHV) is one of the significant factors involved in poor semen quality and male infertility. Prowadzi ona również do poważnych problemów podczas stosowania technik wspomaganego rozrodu oraz w procesie zapłodnienia in vitro. Chociaż wpływ SHV na jakość nasienia, szybkość zapłodnienia i męską niepłodność jest szeroko rozważany, molekularne i komórkowe mechanizmy tych zaburzeń nie są dobrze poznane. W tym przeglądzie staraliśmy się omówić proponowane komórkowe i molekularne mechanizmy oddziaływania SHV na męski układ rozrodczy, znaczenie stresu oksydacyjnego (OS) oraz mechanizmy, za pomocą których SHV indukuje OS i upośledza działanie innych antyoksydantów. Metody: Przeprowadzono kwerendę PubMed/Medline i EM-BASE z użyciem słów kluczowych: „hyperviscosity semen”, „oxidative stress”, and „male infertility”. Wnioski: OS indukowany przez reaktywne formy tlenu może być uważany za główny mechanizm u pacjentów z hiperlepkością nasienia, który wiąże się z fragmentacją DNA, peroksydacją lipidów i rozpadem błon plemników, apoptozą, wyczerpaniem antyoksydantów, a w konsekwencji złą jakością nasienia i niepłodnością męską. Dlatego też, terapia antyoksydacyjna może poprawić główne patologiczne efekty hiperwiskozowości nasienia, zwłaszcza uszkodzenia oksydacyjne i stan zapalny, na jakość i funkcję plemników. Konieczne są dalsze, randomizowane badania kontrolowane w celu potwierdzenia tych wyników i dokonania porównania wpływu różnych antyoksydantów, takich jak N-acetylo-cysteina i Kurkumina, na problem płodności u pacjentów z nasieniem hiperlepkim.

© 2019 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Płodność jest obecnie uważana za jeden z istotnych problemów zdrowotnych wśród par na całym świecie. Istnieje wiele czynników, które wpływają na parametry nasienia, funkcję, a następnie męską płodność. Nieprawidłowości genetyczne, mutacje molekularne, defekty hormonalne, upośledzona sper-matogeneza, niedobór żywieniowy niektórych pierwiastków śladowych i witamin, problemy obstrukcyjne i uszkodzenia strukturalne, takie jak varicocele, czynniki środowiskowe i styl życia są zgrupowane jako popularne czynniki, które wpływają na funkcję ludzkiego nasienia i procesy zapłodnienia .

Nadlepkość nasienia (SHV), który charakteryzuje się grubą i skoagulowany wygląd, jest stanem, który wpływa na fizyczne i chemiczne cechy ludzkiego płynu nasiennego . Nasienie o prawidłowej wiskozie odgrywa krytyczną rolę dla funkcji plemników i procesu zapłodnienia. Ułatwia wejście plemników do śluzu szyjkowego, utrzymuje prędkość pływania plemników po penetracji pióra śluzowego, reguluje rozkład ładunków powierzchniowych na błonie plemników podczas procesu dojrzewania, zapobiega reakcji peroksydacji lipidów i utrzymuje integralność chromatyny plemników. SHV jest prawdopodobnie spowodowany dysfunkcją, infekcją i stanem zapalnym męskich gruczołów dodatkowych lub układu odpornościowego. Ostatnie badania wykazały, że SHV występuje w 12-29% ejakulatów i może być uważany za główną przyczynę męskiej niepłodności. Wykazano, że SHV przyczynia się do słabej ruchliwości plemników i jakości nasienia, a także do gorszych wyników zapłodnienia in vitro. Chociaż patogenetyczne aspekty SHV są obecnie wyjaśnione, dokładny mechanizm, w którym hiperwiskozowe nasienie jest związane z nieprawidłowym nasieniem i męską niepłodnością nadal nie jest jasny. Zmieniona ruchliwość plemników, trudności techniczne w zapłodnieniu in vitro, stan zapalny, stres oksydacyjny (OS) i zmiany w pierwiastkach śladowych są głównymi proponowanymi mechanizmami wpływu SHV na męską niepłodność (Ryc. 1). W kolejnych sekcjach omówimy te proponowane mechanizmy, w których SHV indukuje upośledzoną spermato-genezę i męską niepłodność.

Mobilność plemników

Upośledzenie normalnego ruchu plemników jest uważane za jeden z istotnych mechanizmów, przez które SHV prowadzi do niepłodności męskiej. Liczne badania wykazały, że SHV jest związane z obniżoną ruchliwością plemników z powodu efektu uwięzienia w nasieniu hiperwizjonomicznym. Przyczynia się to do patogenezy różnych form asthenozoospermii i niepłodności męskiej. Ostatnie badania wykazały istotne ujemne korelacje pomiędzy SHV a ruchliwością plemników, stopniem ruchliwości, całkowitą liczbą ruchliwych plemników i żywotnością plemników. Prawidłowa ruchliwość plemników jest czynnikiem krytycznym dla wejścia plemników do śluzu szyjkowego, interakcji plemnik-jajko i procesu zapłodnienia. Dlatego hiperwiskozowe nasienie zatrzymuje plemniki w masie włóknistej lub śluzowatej i uniemożliwia ich normalną wędrówkę przez żeńskie drogi rodne.

Zapłodnienie in vitro

Jak plazma nasienia odgrywa ważną rolę w wydarzeniach prowadzących do zapłodnienia, SHV może również prowadzić do powikłań in vivo i in vitro, które mają negatywne konsekwencje w warunkach techniki wspomaganego rozrodu. Hy-perviscous nasienie powoduje pewne trudności dla prawidłowego oddzielenia plemników i ich liczby. SHV wiąże się z gorszymi wynikami kontrolowanej hiperstymulacji jajników i inseminacji domacicznej. Obniża ona wskaźniki zapłodnienia u pacjentów poddawanych programom zapłodnienia in vitro. SHV może również powodować pewne trudności techniczne w postępowaniu z próbkami nasienia, w przypadku stosowania gradientów Percolla do przygotowania plemników do zapłodnienia in vitro.

Niedobór wchłaniania cynku

SHV, który jest spowodowany niedoczynnością pęcherzyków nasiennych, może prowadzić do zwiększenia proporcji płynu prostaty zawierającego cynk (Zn). Cynk w osoczu nasienia pochodzi głównie z gruczołu krokowego i może odzwierciedlać funkcję wydzielniczą gruczołu krokowego. Zwiększony poziom cynku przy braku ligandu cynku w pęcherzyku nasiennym może hamować dekondensację chromatyny plemników, co może prowadzić do niestabilności chromatyny. Ostatnie badania wykazały zwiększone defekty integralności i pakowania chromatyny u pacjentów z nasieniem hiperwiskozowym. Słabe pakowanie lub integralność chromatyny jest związane z uszkodzeniem DNA plemników i zwiększonym ryzykiem niepłodności i wyniku ciąży . Ponadto, cynk ma właściwości antyoksydacyjne i odgrywa rolę kofaktora dla różnych antyoksydantów, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa Cu/Zn. Biorąc pod uwagę właściwości antyoksydacyjne cynku, zmniejszone spożycie cynku u pacjentów z HSV może prowadzić do OS, a następnie uszkodzenia DNA plemników, peroksydacji lipidów błonowych, apoptozy i złej jakości nasienia.

OS

OS indukowana przez wolne rodniki, zwłaszcza ROS, jest obecnie uważana za jeden z głównych czynników idiopatycznych, które wpływają na ludzkie plemniki. Jest on obecnie uważany za jedną z głównych przyczyn męskiej niepłodności, to znaczy, że 30 do 40% niepłodnych mężczyzn ma zwiększoną zawartość ROS w ich osoczu nasienia. Ostatnie badania wskazują, że OS jest głównym mechanizmem wpływu HSV na niską jakość nasienia. OS jest stanem, w którym zawartość wolnych rodników przewyższa poziom antyoksydantów. ROS, takie jak rodnik hydroksylowy (OH- ), anionorodnik ponadtlenkowy (O2- -) i nadtlenek wodoru (H2O2) są bardzo reaktywne czynniki, które oddziałują z makrocząsteczek komórkowych w celu wyrównania ich deficytu elektronów . Chociaż wolne rodniki są niezbędne do kapacytacji plemników i reakcji akrosomalnej w stężeniu fizjologicznym, mogą utleniać DNA, białka i lipidy w wysokich stężeniach.

Ludzkie komórki plemników są szczególnie podatne na ROS, ponieważ mają wysoki poziom wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w ich błonie. Dodatkowo, tracą one większość swoich cytoplazmatycznych antyoksydantów podczas spermiogenezy. Dlatego też zwiększona zawartość ROS, a następnie obniżony poziom antyoksydantów w osoczu nasienia może zwiększać uszkodzenia DNA plemników, peroksydację lipidów błonowych, a w konsekwencji uszkodzenia komórek plemnikowych i zwiększone ryzyko niepłodności męskiej. 8-OHdG, dialdehyd malonowy i karbonyl białkowy są biomarkerami utleniania DNA, białek i lipidów. Liczne badania donoszą o zwiększonej zawartości tych biomarkerów w osoczu nasienia pacjentów niepłodnych.

Leukocyty, zwłaszcza neutrofile i makrofagi, oraz dysfunkcyjne plemniki są głównymi endogennymi źródłami produkcji ROS w ludzkim nasieniu. Nadprodukcja ROS w ludzkim nasieniu wpływa na mitochondrialną funkcję komórek plemników, a następnie na ich mobilność. Podczas infekcji lub zapalenia, leukocyty mogą wydzielać do 100 razy więcej ROS niż normalnie i przyczyniać się do OS. W wielu badaniach opisywano leukocytospermię u niepłodnych pacjentów. Zwiększona liczba leukocytów w osoczu nasienia i cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, IL-8 i czynnik martwicy nowotworów jest związana z nadprodukcją ROS, oksydacyjne uszkodzenia DNA plemników, lipidów błonowych, a następnie apoptozy i nieprawidłowości plemników.

Leukocyty są szczególnie odpowiedzialne w rozwoju SHV, ponieważ są one zwiększone podczas infekcji i produkują wysoki poziom ROS. Pacjenci z nasieniem hiperwiskozowym mają wysoki odsetek leukocytów w porównaniu z mężczyznami niehiperwiskozowymi. Ostatnie badania wskazują na istotną dodatnią korelację między leukocytospermią a nasieniem hiperwiskozowym. W jednym z badań Mahran i wsp. zaobserwowali leukocytospermię u 37,5% niepłodnych mężczyzn z nasieniem o hiperlepkości. Ponadto, zwiększona liczba leukocytów u pacjentów z SHV była negatywnie skorelowana z ruchliwością i żywotnością plemników. Sugerowali, że SHV wydaje się być wynikiem infekcji lub stanu zapalnego w 75% przypadków. Elis i wsp. zaproponowali, że terapia przeciwzapalna może skutecznie leczyć łagodne SHV.

Ostatnie dowody wykazały, że OS indukowane przez ROS jest głównym mechanizmem działania HSV na niską jakość nasienia i męską niepłodność wśród pacjentów z hiperwiskozą nasienia. Zgłaszano również, że OS wiąże się z hiperwiskozą krwi. W badaniu przeprowadzonym przez Harisa i wsp. zaobserwowali oni wzrost stężenia dialdehydu malonowego i karbonylu białkowego u pacjentów z wyższą lepkością krwi. Wykazali oni również, że wzrost stężenia dialdehydu malonowego i karbonylu białkowego jest skorelowany z rosnącym stopniem lepkości krwi. W innym badaniu Kasperczyk i wsp. stwierdzili, że lepkość krwi pełnej jest związana z OS, agregacją erytrocytów i obniżonym poziomem dialdehydu malonowego.

Chociaż dane te sugerują, że OS jest czynnikiem przyczyniającym się do SHV, dokładny mechanizm, w którym SHV zwiększają OS, nie jest dobrze poznany. Jeden z tych mechanizmów jest prawdopodobnie związany z podwyższonym poziomem nieprawidłowych plemników u pacjentów z SHV. Pacjenci z nasieniem hyperviscous mają wyższy odsetek nieprawidłowych plemników w nasieniu w porównaniu do osób zdrowych. Ponieważ dysfunkcyjne plemniki są jednym z głównych źródeł produkcji ROS, zwiększona liczba niedojrzałych i nieprawidłowych plemników u pacjentów z SHV może tłumaczyć wyższe występowanie OS w ich nasieniu. Ponadto, liczba leukocytów, jako inne istotne źródło generacji ROS, w nasieniu pacjentów z HSV jest większa niż u mężczyzn z prawidłowym nasieniem. Dlatego też zwiększona liczba leukocytów w wyniku zapalenia lub infekcji u pacjentów z HSV może być uważana za inne główne przyczyny nadprodukcji ROS i OS u tych pacjentów. Zwiększona ilość ROS u pacjentów z SHV może obniżać efektywne stężenie antyoksydantów w osoczu nasienia i w rezultacie zwiększać szkodliwy wpływ ROS na plemniki. Tak więc, upośledzenie antyoksydantów nasienia może być uważane za jeden z innych głównych mechanizmów działania SHV na złą jakość nasienia. W badaniu przeprowadzonym przez Siciliano i wsp. wykazali oni poważne upośledzenie zarówno wysoko- jak i niskocząsteczkowych antyoksydantów u pacjentów z SHV. Layali i wsp. wykazali, że nasienie hiperwiskozowe upośledza całkowitą pojemność antyoksydacyjną plazmy nasienia, co ostatecznie wiąże się z peroksydacją lipidów błon komórkowych plemników. Podobnie Aydemir i wsp. stwierdzili wyższe stężenie dialdehydu malonowego w osoczu nasienia pacjentów z nasieniem hiperlepkim w porównaniu z osobami bez hiperlepkości. Wyniki te sugerują, że zwiększona liczba nieprawidłowych plemników i cytokin zapalnych, a także poważne upośledzenie funkcji antyoksydantów, które wiążą się z nasiloną peroksydacją lipidów błon komórkowych plemników, mogą być główną przyczyną niskiej jakości nasienia u pacjentów z SHV.

Podsumowanie

SHV można uznać za jedną z głównych przyczyn niskiej jakości nasienia u mężczyzn z nasieniem hiperwiskozowym. Upośledzenie ruchliwości plemników, niedobór wchłaniania cynku, zmiany w zakresie pierwiastków śladowych, zła jakość nasienia, zwiększona liczba leukocytów i produkcja ROS oraz OS to główne mechanizmy, w których SHV indukuje nieprawidłowości w nasieniu i niepłodność męską. Upośledzenie funkcji antyoksydacyjnych osocza nasienia i OS jest głównym mechanizmem SHV, który może być związany z uszkodzeniem DNA plemników, peroksydacją lipidów błonowych, niestabilnością chromatyny plemników i niskim wskaźnikiem zapłodnienia. Dlatego też, leczenie antyoksydantami może być pomocne u pacjentów z hiperlepkim nasieniem w celu ochrony komórek plemnikowych przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Jednakże dalsze badania nad możliwymi sposobami leczenia i przyczynami SHV są niezbędne w celu poprawy płodności i sukcesu procedur wspomaganego rozrodu.

Podziękowania

Jesteśmy głęboko wdzięczni byłym i obecnym współpracownikom.

Kontakty z autorami

Article / Publication Details

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Ten artykuł jest udostępniony na licencji Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Wykorzystanie i dystrybucja w celach komercyjnych, jak również każda dystrybucja zmodyfikowanego materiału wymaga pisemnej zgody. Dawkowanie leków: Autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby wybór leków i ich dawkowanie przedstawione w tym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak ze względu na trwające badania, zmiany w przepisach rządowych oraz stały dopływ informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na leki, zaleca się czytelnikowi sprawdzenie ulotki dołączonej do opakowania każdego leku pod kątem zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecany środek jest lekiem nowym i/lub rzadko stosowanym. Disclaimer: Stwierdzenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie wypowiedziami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktora(ów). Pojawienie się reklam i/lub odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub aprobaty dla reklamowanych produktów lub usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor(y) zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek obrażenia osób lub mienia wynikające z jakichkolwiek pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.